糖原累積症


糖原累積病(glycogen storage, GSD)是一種遺傳性疾病,主要病因為先天性糖代謝酶缺陷所造成的糖原代謝障礙。美歐的發病率約為1/25000~1/2000萬。由於酶缺陷的種類不同,臨床表現多種多樣。根據臨床表現和生化特徵,共分為十三型,其中以I型GSD最為多見。

糖原合成主要通過四個環節:(1)葡萄糖磷酸化;(2)尿苷二磷酸葡萄糖生成;(3)a-1,4糖苷鍵;(4)a-1,6糖苷鍵。糖原分解是糖原在磷酸化酶作用下,將a-1,4糖苷鍵分解生成葡萄糖1-磷酸,再由葡萄糖轉移酶和分支酶作用,將a-1,6糖苷鍵水解生成游離的葡萄糖。GSD是由於患者缺乏糖原代謝有關的酶,使糖原合成或分解發生障礙,導致糖原沉積於組織中而致病。由於酶缺陷的種類不同,造成多種類型的糖原代謝病,常見類型見表。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝臟病變為主,Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉組織受損為主。  

臨床診斷

根據酶缺陷不同和糖原在體內沉積部位的不同分為13型,臨床以Ⅰ型糖原累積病最多見,常見類別及其主要臨床表現見表。  

實驗診斷

1、生化檢查 Ⅰ型患者空腹血糖降低至2.24~2.36mmol/L,乳酸及血糖原含量增高,血脂酸、尿酸值升高。

2、白細胞酶的測定: 對Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型病人可能有幫助。

3、糖代謝功能試驗

(1)腎上腺素耐量試驗 注射腎上腺素60分鐘後,0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅻ型患者血糖均不升高。

(2)胰高血糖素試驗 0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型患者示血糖反應低平,餐後1~2小時重複此試驗,O、Ⅲ型血糖可轉為正常。

(3)果糖或半乳糖變為葡萄糖試驗 Ⅰ型患者在負荷果糖或半乳糖時不能使葡萄糖升高,但乳酸明顯上升。

(4)糖耐量試驗 呈現典型糖尿病特徵。

4、肌肉組織或肝組織活檢 活檢組織作糖原定量和酶活性測定,可作為確診的依據,但損傷性大。

5、分子生物學檢測 目前研究較多的為葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)基因,G-6-Pase缺乏可引起Ⅰ型GSD 。G-6-Pase基因位於第17號染色體,全長12.5Kb, 包含5個外顯子,目前已檢測出多種G-6-Pase基因突變,其中最多見於R83C和Q347X,約佔Ⅰ型GSD的60%。但有地區差異,中國人群以nt327G→A(R83H)檢出頻率最高,其次為nt326G→A(R83C),因此G-6-Pase基因第83密碼子上的CpG似乎是突變的熱點。應用PCR結合DNA序列分析或ASO雜交方法能正確地鑒定88%Ⅰ型

糖原累積症患者攜帶的突變等位基因。基因檢測可避免侵害性的組織活檢,亦可用於攜帶者的檢出和產前診斷。  

病因學

1.糖原累積症Ⅲ型 病因為肝和肌肉內澱粉-1,6-葡萄糖苷酶(脫支酶)缺陷,糖原由磷酸化酶分解後,不能進一步徹底分解為葡萄糖。

2.糖原累積症Ⅳ型 由於澱粉-(1,4-1,6)-轉葡萄糖苷酶(分支酶)缺陷所致。所積貯的糖原結構異常,外鏈長、分支減少,結構似支鏈澱粉,故又稱支鏈澱粉病。所積貯的異常糖原溶解度遠低於正常糖原。本病罕見,為常染色體隱性遺傳,雜合子的成纖維細胞內有分子酶缺陷。  

發病機理

糖原累積症至少分成12種類型之多,其中0型(糖原合成障礙)和Ⅳ型(澱粉-1-4,1-6轉葡萄糖苷酶缺乏),都會導致肝硬化和肝功能衰竭。Ⅰ型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)可發展為良性肝腺瘤和腺癌,Ⅲ型(澱粉-1,6-葡萄糖苷酶缺乏、脫支酶缺乏)可發展為肝纖維化或肝硬化。  

病理改變

1.糖原累積症Ⅲ型 本型有①肝內纖維隔;②無脂肪沉積,此兩點與GSD-Ⅰ不同。GSD-Ⅲ型,肝硬化往往發生在兩個酶以上同時缺陷,即除脫支酶缺陷外,還有磷酸酶和/或磷酸激酶的缺陷。與GSD-Ⅰ比較,GSD-Ⅲ超微結構示脂肪滴小且少。除肝臟病變外,肌肉也有糖原累積。

2.糖原累積症Ⅳ型 本型肝臟呈小結節性肝硬化伴有寬纖維束圍繞或插入肝小葉。門脈區膽管輕度增生。白色的兩染性物質或嗜鹼性染色物質沉積在肝細胞、心肌、骨骼肌和腦細胞。肝小葉周邊細胞內可發現嗜酸性或無色包涵體沉積在細胞漿,把肝細胞核推向一側,構成了GSD-Ⅳ的特徵性病變。組織化學染色顯示肝細胞內沉積物系異常糖原。  

診斷

糖原累積症Ⅲ型 診斷靠酶學分析,並可根據酶學分析結果將GSD-Ⅲ分成不同亞型。

輔助檢查

1.糖原累積症Ⅲ型

本型血脂升高,程度與血糖降低程度相關,但血脂升高幅度較GSD-Ⅰ小。少數患者有尿酸輕度升高,血清轉氨酶升高(300~600IU)。

半乳糖、蔗糖、氨基酸和蛋白質轉變為糖的過程正常,因而這些食物可使血糖升高。空腹腎上腺素或胰高糖素反應差,若進食數小時後再作腎上腺或胰高糖素試驗則反應正常。

2.糖原累積症Ⅳ型

血清轉氨酶和鹼性磷酸酶升高,晚期膽固醇輕度升高,在肝功能衰竭發生後,可有一系列變化如低蛋白血症,膽紅素升高,球蛋白升高及血氨變化。胰高糖素、腎上腺素耐量試驗血糖呈陽性反應,使血糖升高0.83mmlo/L至1.28mmol/L。高峰出現在注葯後30min。口服葡萄糖和蔗糖耐量試驗都正常。血清乳酸和丙酮酸正常。

糖原累積 症 I 型 (肝糖原累積症)(GSD-Ⅰ)詳述

【病因和發病機制】

葡糖-6-磷酸酶是所有參與糖代謝途徑的酶中惟一存在於細胞微粒體(內質網)內的酶,其編碼基因(G6PT)位於第17號染色體。葡糖6-磷酸酶系統由以下成分組成:①分子量為36.ku的多肽,是酶的活性單位;②分子量為21ku的具保護酶活性的「穩定蛋白」,sp;③使6-磷酸葡萄糖進入內質網腔的轉運蛋白,T1;④使磷酸鹽通過內質網膜的轉運蛋白T2β;⑤使葡萄糖釋出內質網的轉運蛋白,GLUT7。由遺傳導致的上述系統任一組分的缺陷即可使酶系統活力受損、造成Ⅰ型糖原累積病,依次定名為la、IaSPIb、Ic和Id型。I型糖原累積病是由於肝、腎等組織中葡糖-6-磷酸酶系統活力缺陷所造成,是糖原累積病中最為多見者,約佔總數的25%,本節以敘述其中常見的Ia型為主。

在正常人體中,由糖原分解或糖原異生過程所產生的6-磷酸葡萄糖和必須經葡糖-6-磷酸酶系統水解以獲得所需的葡萄糖,該酶系統可提供由肝糖原分解所得的90%葡萄糖,在維持血糖穩定方面起主導作用。當酶缺乏時,機體僅能獲得由脫枝酶分解糖原1,6糖苷鍵所產主的少量葡萄糖分子(約8%),所以必然造成嚴重空腹低血糖。正常人在血糖過低時.其胰高糖素分泌隨即增高以促進肝糖原分解和葡糖異生過程、生成葡萄糖使血糖保持穩定。Ⅰ型GSD患兒則由於葡糖-6-磷酸酶系統的缺陷,6-磷酸葡萄糖不能進一步水解成葡萄糖,因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不僅不能提高血糖濃度,卻使大量糖原分解所產生的部分6-磷酸葡萄糖進人糖酵解途徑;同時,由於6-磷酸葡萄糖的累積,大部分1-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原;而低血糖又不斷導致組織蛋白分解,向肝臟輸送萄糖異生原料。這些異常代謝都加速了肝糖原的合成。糖代謝異常同時還造成了脂肪代謝紊亂,亢進的葡糖異生和糖酵解過程不僅使血中丙酮酸和乳酸含量增高導致酸中毒,還生成了大量乙醯輔酶A,為脂肪酸和膽固醇的合成提供了原料;同時還產生了合成脂肪的和膽固醇所必需的還原型輔酶Ⅰ(煙醯胺腺瞟吟二核苷酸,NADH)和還原型輔酶Ⅱ(煙醯胺腺瞟吟二核苷酸磷酸,NADPH);此外,低血糖還使胰島素水平降低,促進外周脂肪組織分解,使游離脂肪酸水平增高。這些代謝改變最終造成了三酸甘油脂和膽固醇等脂質合成旺盛,臨床表現為高脂血症和肝脂肪變性。

Ⅰ型GSD 常伴有高尿酸血症,這是由於患兒嘌呤合成代謝亢進所致:6-磷酸葡萄糖的累積促進了戊糖旁路代謝、生成過量的5-磷酸核糖,進而合成磷酸核糖焦磷酸。再在谷氨醯胺磷酸核糖焦磷酸氨基轉移酶的作用下轉化成為1-氨基-5-磷酸核糖苷,從而促進嘌呤代謝並使其終末代謝產物尿酸增加。

【病理】

肝細胞染色較淺,漿膜明顯,因胞漿內充滿糖原而腫脹且含有中等或大的脂肪滴,其細胞核亦因富含糖原而特別增大。細胞核內糖原累積、肝脂肪變性明顯但無纖維化改變是本型突出的病理變化,有別於其他各型糖原累積病。

【臨床發現】

臨床表現輕重不一:重症在新生兒期即可出現嚴重低血糖、酸中毒、呼吸困難和肝腫大等癥狀;輕症病例則常在嬰幼兒期因生長遲緩、腹部膨脹等就診。由於慢性乳酸酸中毒和長期胰島素/胰高糖素例失常,患兒身材明顯矮小,骨齡落後,骨質疏鬆。腹部因肝持續增大而膨隆顯著。肌肉鬆弛,四肢伸側皮下常有黃色瘤可見。但身體各部比例和智能等都正常。患兒時有低血糖發作和腹瀉發生。少數幼嬰在重症低血糖時尚可伴發驚厥.但亦有血糖降至0.56mmol/L(10mg/dl)以下而無明顯癥狀者。隨著年齡的增長,低血糖發作次數可減少。由於血小板功能不良,患兒常有流鼻血等出血傾向。

【診斷】

病史、體征和血生化檢測可供作出初步臨床診斷。糖代謝功能試驗可能有助診斷:如糖耐量試驗中因患兒胰島素分泌不足,呈現典型糖尿病特徵;胰高糖素素或腎上腺素試驗亦不能使患兒血糖明顯上升,且注射胰高糖素後,血乳酸明顯增高;由於患兒不能使半乳糖或果糖轉化為葡萄糖,因此在半乳糖或果糧耐量試驗中血葡萄糖水平不升高。這類功能試驗雖有避免作肝組織活體檢查的優點,但由於本病患兒對此類試驗反應的個體變異較大,故仍應以肝組織的糖原定量和葡萄糖-6-磷酸酶活性測定作為確診依據。

【治療】

本病的病理生理基礎是在空腹低血糖時,由於胰高糖素的代償分泌促進了肝糖原分解,導致了患兒體內6-磷酸葡萄糖累積和由此生成過量的乳酸、三酸甘油酯和膽固醇等一系列病理生化過程。因此,從理論上講,任何可以保持正常血糖水平的方法即可阻斷這種異常的生化過程,減輕臨床癥狀。

Folkman等在1972年首次證實全靜脈營養(TPN)療法可以糾正本病的異常生化改變和改善臨床癥狀。嗣後,臨床即廣泛使用日間多次少量進食和夜間使用鼻飼管持續點滴高碳水化合物液的治療方案,以維持血糖水平在4~5mmol/L。這種治療方法不僅可以消除臨床癥狀,並且還可使患兒獲得正常的生長發育。為避兔長期鼻飼的困難,也可用每4~6小時口服生玉米澱粉 2g/kg混懸液的替代方法,效果同樣良好。

【預後】

未經正確治療的本病患兒因低血糖和酸中毒發作頻繁常有體格和智能發育障礙。伴有高尿酸血症患者常在青春期並發痛風或高血脂。如有痛風性關節炎,痛風石可用別嘌醇和碳酸氫鈉片加丙磺舒治療。患者在成年期的心血管疾病、胰腺炎和肝臟腺瘤(或腺癌)的發生率高於正常人群,少數患者可並發進行性腎小球硬化症。

自從應用上述飲食療法以來,已有不少患兒在長期治療後獲得正常生長發育,即使在成年後停止治療亦不再發生低血糖等癥狀,但更長期的追蹤隨訪仍屬必要。

【產前診斷】

可通過胎兒肝活檢測定葡糖-6-磷酸酶活力進行,通常在孕18~22周進行。

Ⅴ型糖原累積病

Ⅴ型本型亦稱MeArdle"s病,由於肌肉中磷酸化酶缺乏所致。系常染色體隱性遺傳性疾病,臨床上僅有骨骼肌受累的癥狀,一般於青少年發病,表現為中度運動後肌肉酸痛,四肢僵硬,自稱痙攣,咀嚼後亦有肌痛,肌力常減弱,不能堅持運動或勞動。肌電圖示無生物電(與正常人運動後不同),多數患者有肌紅朊尿,甚至發生腎功能衰竭。本病在兒童一般無癥狀。患者無肝,心或代謝紊亂的表現。

【診斷說明】

除上述臨床癥狀外可作下列試驗:①束臂運動試驗(運動前後缺血性乳酸試驗):將血壓袋帶扎於病人上臂,打氣使氣袋中壓力達收縮期血壓以阻斷血流,然後讓病人伸屈手指反覆運動1分鐘,於運動前後測該臂血乳酸,比較運動前後血乳酸濃度,正常人運動後往往增高,而本症患者血乳酸不上升,因缺乏磷酸化酶肌糖原未能分解所致。②肌肉活檢後用電鏡檢查肌纖維異常或用特殊染色法鑒定是否缺乏此酶。

【治療說明】

①避免疲勞及劇烈運動。②運動前給葡萄糖或果糖以備利用,可防止肌肉中缺少糖分而發病。③或於運動前給異丙基腎上腺素以便動員脂肪供應能量。

.糖原累積症Ⅲ型 

高蛋白飲食可改善生長發育狀態和肌力,但最近研究認為高澱粉、標準蛋白飲食效果更好。

2.糖原累積症Ⅳ型

無特效療法,高蛋白低糖飲食,加食玉米油未能阻止肝硬化進程。用純化的葡萄糖素未能取得肯定效果。麴黴菌屬提取物可使肝糖原急劇減少,因而是一個有研究前途的治療方法。此外,可施行肝移植。

注:僅供參考,身體疾病請咨詢專業醫生。

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