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尤因肉瘤


尤因肉瘤(Ewing』s sarcoma)傳統的概念認為系起源於骨髓的間充質結締組織,以小圓細胞為主要結構的原發惡性骨腫瘤。現代的新概念是:起源神經外胚層的骨或軟組織的小圓細胞腫瘤。

尤因肉瘤的病因

(一)發病原因

病因不詳。

(二)發病機制

在早期,腫瘤仍局限於骨內時,質地較堅實。一旦骨皮質被破壞而腫瘤侵犯軟組織,則質地變柔軟而脆弱。腫瘤外觀為具有光澤的融合性圓形結節,呈灰白色。在發生繼發性變化後,可呈紫紅色或因壞死而呈黃色。變性嚴重時可形成囊腔,內含液化的壞死組織。鏡下所見:典型的瘤細胞大小較一致,小而圓,沒有清晰的胞質境界,緊密地聚集在一起的瘤細胞內有時可見典型的或不典型的有絲分裂象。銀染色可見網狀纖維常圍繞大片瘤細胞,形成分葉狀的間隔,很少穿插在瘤細胞之間,這是和骨的原發性網織細胞肉瘤(非霍奇金淋巴瘤)的重要鑒別點。用組織化學方法,如高碘酸雪夫(PAS)反應,可顯示瘤細胞胞質內有大量糖原(在電鏡下也已證實)。這一點可與網織細胞肉瘤和神經母細胞瘤鑒別。

尤因肉瘤的癥狀

一般來說任何骨均可發病,長骨多於扁骨,也有報道兩者基本相等。其中長骨好發於股骨、脛骨、肱骨、腓骨,可侵犯干骺端及骨幹;扁骨好發於髂骨、肩胛骨、肋骨、頜骨、骶骨。

主要癥狀為局部疼痛、腫脹,開始時疼痛常不劇烈,呈間歇性,活動時加劇,並逐漸加重,變為持續性疼痛。位置表淺者,早期即可發現包塊,有壓痛、皮溫高,發紅。全身情況差,常伴有發熱、貧血、白細胞計數增高。血沉增快,有時很類似急性血源性骨髓炎。更有特殊者應用抗生素後腫痛常減輕,體溫可降至正常,繼之癥狀重複出現。發生在脊椎者常伴有劇烈根性痛、截癱及大小便失禁。尤文肉瘤發展極快,早期即可發生廣泛轉移,累及全身骨骼,內臟及淋巴,但發生病理性骨折者較少見。

1.X線診斷 尤因肉瘤無論在臨床還是在X線片診斷上,早期均比較困難,有時即使是活體組織檢查,由於取材未包括瘤細胞巢,確診亦很困難,需要電鏡及免疫組織化學和分子學方法才能確診,因此,需要將臨床、影像學、病理三者結合綜合分析。局部疼痛劇烈,腫脹發展快,全身情況惡化迅速,經抗感染治療無效,或開始時有效,很快又變為無效時,應考慮診斷本病。在X線片上:長骨的干骺端受累,其位置較骨肉瘤更近骨幹,瘤區出現反應性新生骨,典型「蔥皮樣」骨膜增生者,診斷較容易,但多數病例並非呈典型表現,而主要表現為骨破壞,扁骨有溶骨、硬化或混合型破壞,無明顯特殊表現,但其他惡性腫瘤骨破壞常有其特殊徵象。短期內重複攝片比較有助於診斷。CT和MRI對病骨周圍軟組織腫脹及腫塊界限比X線要優越的多,且MRI又比CT更敏感,並能顯示骨髓狀況。在組織學上,取材要充分足夠,應包括軟組織、骨膜、骨質及瘤骨。鏡下可見小圓形均勻一致的瘤細胞,組織化學檢查多數瘤細胞含糖原(90%以上)。

2.基因診斷 細胞遺傳學研究發現:尤因肉瘤具有11號和22號染色體的相互易位t(11、22)或21號和22號染色體相互易位t(21、22)導致EWS基因與FLⅡ基因或ERG基因重排而發病。約86%的尤因肉瘤可檢測到有11號和22號染色體的異位;用反轉錄PCR(RT-PCR)、染色體原位雜交(FISH)和DNA分子雜交可檢測出大約90%尤因肉瘤有EWS/FLⅡ的融合的基因的轉錄和5%~10%的EWS/ERG的融合基因的轉錄。這對尤因肉瘤的診斷有重要意義。

尤因肉瘤的診斷

尤因肉瘤的檢查化驗

白細胞常增高達(10.0~30.0)×109/L,血細胞沉降率加快。由於大量骨膜新生骨形成,血清鹼性磷酸酶可輕度增高,這對於成年人診斷意義較大。腫瘤細胞糖原染色陽性;亦有文獻報道,Bence-Jones試驗陽性對本病有一定的診斷價值。

1.X線表現 尤因肉瘤在X線片上的表現差異很大,其基本X線表現是較廣泛的溶骨性浸潤性骨破壞及骨增生,發生在長骨者可在骨幹也可在干骺端或骨幹和干骺端同時受累。發生於長骨幹骺端者早期受侵的干骺端骨松質中有小斑點狀密度減低區,骨小梁不清晰,骨皮質的內面模糊,呈蟲蝕狀或鼠咬樣,繼之骨皮質出現同樣改變,邊緣模糊不清,骨皮質不同程度的變薄,骨膜膨起。骨膜增生呈現蔥皮樣改變者,約在一半以內,有時可見Codman三角,並可出現對稱性梭形軟組織腫脹或軟組織腫塊(圖1)。有的亦可出現放射狀或垂直於骨皮質的,形態一致的骨針。發生在骨幹時,其早期病變位於髓腔內,可能會有少量的骨膜反應,X線平片對前者觀察不到。隨病情發展出現斑點狀溶骨性骨破壞如蟲蝕狀,繼之融合為斑片狀,並沿骨幹縱軸擴展蔓延,同時會有大量呈蔥皮狀骨膜反應,可見到Codman三角。病骨周圍為對稱的棱形狀軟組織腫脹或軟組織腫塊,亦可出現垂直於骨幹呈放射狀排列、密度較均勻、形態一致的骨針。

發生於扁骨的尤因肉瘤的X線表現可呈現出溶骨型、硬化型及混合型骨破壞三類。有的甚至出現膨脹性改變(圖2)。有的亦可出現放射狀針狀骨。有作者(1986)認為:針狀新生骨則為尤因肉瘤比較獨特的表現,出現率不低,原發於骨盆的腫瘤其出現率就更高。位於椎體的病變,表現為椎體廣泛骨質破壞,鄰椎可受累,多無骨膜反應,椎旁可見軟組織陰影。

2.CT檢查特點 骨破壞的分型同X線,也分型。病骨周有明顯的大的軟組織腫物,內部質地比較均勻,密度類似於肌肉,腫物內偶見破碎骨塊及反應性成骨,表現為密度增高影像。

3.MRI檢查特點 病骨周可見明顯的大的軟組織腫物,在T1加權像顯示與肌肉相同或略高的信號,在T2加權像為明顯的高信號;能比較清楚地確定病變的邊界;對骨髓顯示清楚。

4.骨掃描特點 99mTc骨掃描顯示;反應性成骨和病理性骨折一般顯示出中等強度不規則濃集;病骨周圍的軟組織腫物常無核素濃集;骨膜反應區可顯示核素濃集。

尤因肉瘤的鑒別診斷

主要需與急性化膿性骨髓炎、骨原發性網織細胞肉瘤、神經母細胞瘤骨轉移,以及骨肉瘤相鑒別。

1.急性化膿性骨髓炎 本病發病急,多伴有高熱,疼痛較尤因肉瘤劇烈,化膿時常伴有跳痛,夜間痛並不加重,有些病例伴有胸部或其他部位感染。早期的X線片上受累骨改變多不明顯,然後於髓腔骨松質中出現斑點狀稀疏破壞。在骨破壞的同時很快出現骨質增生,多有死骨出現;穿刺檢查,在骨髓炎的早期即可有血性液體或膿性液體吸出,細菌培養陽性,而尤因肉瘤則否。進行脫落細胞學檢查有助於診斷。骨髓炎對抗炎治療有明顯效果,尤因肉瘤對放療極敏感。

2.骨原發性網織細胞肉瘤 多發生於30~40歲,病程長,全身情況尚好,臨床癥狀不重,X線表現為不規則的溶骨性骨破壞,有時呈溶冰狀,無骨膜反應。病理檢查,胞核更不規則,具有多形性,網織纖維比較豐富,包繞著瘤細胞。組織化學檢查:胞漿內無糖原。

3.神經細胞瘤骨轉移 多見於5歲以下的幼兒,60%來源於腹膜後,25%來源於縱隔,常無明顯原發病癥狀,轉移處有疼痛、腫脹,多合并病理性骨折,尿液檢查兒茶酚胺升高。X線片上常很難鑒別;病理上成神經細胞瘤的細胞呈梨形,形成真性菊花樣;電鏡下瘤細胞內有神經內分泌顆粒。

4.骨肉瘤 臨床表現發熱較輕微,主要為疼痛,夜間重,腫瘤穿破皮質骨進入軟組織形成的腫塊多偏於骨的一旁,內有骨化影,骨反應的大小形態常不一致,常見Codman三角及放射狀骨針改變。病理上瘤細胞不呈假菊花樣排列。

尤因肉瘤的併發症

發生在脊椎者常並發截癱及大小便失禁。合并病理性骨折者少見。

尤因肉瘤的預防和治療方法

(一)治療

由於尤因肉瘤惡性度高,病程短,轉移快,採用單純的手術、放療、單葯化療效果均不很理想,絕大多數患者在2年內死亡,5年生存率不超過10%。隨著細胞增殖動力學理論的深入研究和新抗癌藥物的不斷湧現以及對各種抗癌藥物作用機制的認識的深入,也為制定安全有效的治療方案提供了理論基礎,使對尤因肉瘤的化療有了顯著的進步,特別是近年來採用綜合療法,使局限性尤因肉瘤治療後5年生存率提高到75%以上。

1.放療 尤因肉瘤對放療極為敏感,經小劑量照射後,能使腫瘤迅速縮小,局部疼痛明顯減輕或消失。但單獨應用的遠期療效很差。Larsson等報道64例,其中絕大部分單用放療,個別合并手術治療,5年生存率也只有17%。放療的劑量一般為40~60Gy/4~5周。現提倡放療總劑量為55Gy。

2.化療 尤因肉瘤(骨未分化網狀細胞肉瘤)是骨的高度惡性腫瘤,來源於骨髓內的神經上皮。與骨肉瘤一樣,尤因肉瘤易發生早期轉移,不進行化療的長期生存率為5%~10%。

尤因肉瘤仍採用新輔助化療的方案,亦按照化療、手術、再化療的步驟,但由於腫瘤對放療敏感,手術前後的放療常與化療同步。化療單葯的有效率均在30%左右。通過多葯聯合并綜合放療及手術,尤因肉瘤的生存率可達到70%以上。

傳統的化療方案為VAC及VACA方案。由於環磷醯胺(CTX)及放線菌素D(dactinomycin)均有骨髓抑制作用,長春新碱(VCR)主要是神經毒性,有被IFO取代CTX的趨勢。經過臨床觀察,ADM在尤因肉瘤的治療中有明顯作用,可以明顯的提高5年生存率。在給藥方式上,大劑量間歇化療的效果明顯好於小劑量連續化療。腫瘤的體積大小也與預後有關。近年的研究表明,IFO及Vp-16對尤因肉瘤有效率可達60%以上。以下列舉傳統的VAC及VACA方案,以及SSG的化療方案。

對於組織學反應不好及複發轉移的病例,馬法蘭(malphalan)有較好的臨床效果。提高方案中藥物的劑量結合全身放療,採用骨髓、幹細胞解救等方法有望提高5年生存率。轉移因子、干擾素、白介素-2等生物治療的效果不肯定。

(1)VAC方案:

VCR:1.4mg/m2,靜脈沖入,每周1次,共12次。

ACD:0.015mg/(m2.d),靜滴,連續5天,每12周重複1次。

CTX:300mg/(m2.d),口服5~10天,每6周重複1次。

(2)VACA方案(尤因肉瘤研究協作組,IESS):

VCR:靜脈衝入,每周1次,第1~6周和第8~13周。

ACD:0.015mg/(m2.d),靜滴,連續5天,每12周重複1次。

CTX:500mg/m2,靜沖,每周1次。

ADM:30mg/m2,靜沖,第1~3天,每3周重複1次。

(3)SSG Ⅸ方案:化療周期為35周。在可以達到廣泛切除的條件下,採用ADM、IFO、VCR及CDP四葯聯合。手術前3療程,手術後3周進行術後化療,分療程,每3周為一療程。加上手術及恢復的3周,共35周。

VAI:第1、3、5、6、8、9、11療程。

VCR:1.5mg/m2,靜脈注射,第1天。

ADM:30mg/m2,靜脈滴注,第1、2天。

IFO:1mg/m2,靜脈滴注,第1~5天。

PAI:第2、4、7、10療程。

CDP:90mg/m2,靜脈滴注,第1天。

ADM:30mg/m2,靜脈滴注,第1天。

IFO:1mg/m2,靜脈滴注,第1~5天。

3.外科治療 單純採用外科手術治療的患者日趨減少。手術治療的目的是徹底切除病灶,減少患者體內瘤細胞的數目,以省去較長時間的放療,目前單純手術治療只適用於全身情況嚴重,無法放療或化療,或放療、化療失敗者以及雖有遠處轉移,為解決局部劇痛或治療病理性骨折而施行姑息手術治療。

4.綜合治療 綜合治療系指放療加化療加手術或不加手術的綜合治療方法。其方法選擇:

(1)放療+化療:主要適用於不能施行手術的患者,包括晚期患者,採用中等量或較大劑量的放療加藥物聯合化療。根據患者具體情況,放療和化療可同時開始或先後應用。Johson等報道用CTX與放療聯合,使67%的尤因肉瘤的患者無瘤生存期達44~52個月。

(2)手術切除+中等量放療+化療:只要是能夠將腫瘤切除,則應切除加中等量的放療加多葯聯合化療。目前也有人主張先進行聯合化療,待腫瘤明顯縮小,再施行大塊切除,遠端再植或用骨移植以及人工骨、關節修復缺損。術後原腫瘤所在骨放療35Gy,再加聯合化療。

(3)術前化療:尤因肉瘤術前化療是為了提高治療效果,主要用足葉乙昔(Vp-16)和異環磷醯胺(IFO)。

(4)對已播散的尤因肉瘤的治療:只要全身情況允許,在給予支持療法的同時,對骨原發病灶及轉移灶給予放療加聯合化療。Johnson等報道此類病人的治療效果,其2年生存率仍達44%。Brudach(1993)等對愈後差的患者給12Gy的全身放療加大劑量的MFL和大劑量的Vp-16化療後,並用造血幹細胞解救,6年生存率為45%。

(二)預後

過去截肢或放療的5年生存率僅5%~15%;現手術聯合放療、化療的5年生存率可達75%。廣泛骨破壞及周圍血液的白細胞改變,很難區別。

參看

  • 腫瘤科疾病

注:僅供參考,身體疾病請咨詢專業醫生。

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