被忽視的骨質疏鬆大市場：研發缺位，亟待本土仿製藥打破原研藥絕對優勢

據國外統計數據，全球骨質疏鬆症（ostoporosis，OP）患者已超過2億多人。隨著老齡化世界的到來，許多中老年人均有不同程度的骨質疏鬆。絕經期後的女性發生率約為40%，男性的發生率為15%左右。

骨質疏鬆症是一種內分泌、營養、免疫、遺傳多種複合因素引起的代謝性疾病，因骨礦含量逐漸減少、骨強度下降、骨組織微細結構破壞，以骨脆性增強和骨折危險度增高為特徵。

該病可分為原發性、繼發性和特發性三大類。原發性骨質疏鬆又叫做退化性骨質疏鬆症，大部分患者屬於此種類型，主要是因年齡增加所致。骨質疏鬆在老年人、絕經後婦女和惡性腫瘤患者中發生率較高。隨著骨質疏鬆的發展，可導致全身性骨骼疾病，造成骨骼持續疼痛、腰背畸形和脊柱變形，還可引起椎骨及橈骨遠端骨折，因此也被稱為吞噬老年人健康的“隱形流行病”。嚴重後果是發生骨質疏鬆性骨折（脆性骨折），即在受到輕微創傷或日常活動中即可發生骨折，導致病殘率和死亡率增加。

骨質疏鬆症已嚴重影響老年人的健康和生存質量，也給國家醫療保障投入和廣大家庭帶來沉重的經濟負擔。《2013年中國骨質疏鬆骨折防治藍皮書》顯示，我國50歲以上人群中，骨質疏鬆症總患病率為15.70%。2012年統計年鑑數據顯示，我國目前50歲及以上的老年人口達到3.38億，這也意味著我國50歲以上的老年人口中有5000多萬的骨質疏鬆患者，預計到2025年將達到1.5億多人。

骨質疏鬆症用藥無疑是一個巨大的市場。那麼，目前我國骨質疏鬆整體市場情況如何？有哪些機會？國內企業的研發狀況如何？存在哪些問題？

根據中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會所出具的原發性估值疏鬆症診治指南，骨質疏鬆的用藥的作用機制主要分為：抑制骨吸收、促進骨形成以及二者雙重作用等3種類型。礦物質及其補充劑（VMS）如鈣片等不在本文的討論範圍之內。

市場分析

雙膦酸類佔三分之一

據米內網“中國城市公立醫院化學藥終端監測分析系統”（HDM系統）數據，2015年國內重點城市樣本醫院骨質疏鬆治療藥物市場已達23.06億元，其中雙膦酸鹽類藥物用藥金額為6.88億元，同比上年增長1.43%。雙磷酸鹽類佔據大約30%的份額。

雙膦酸鹽類TOP 5品種分別是：唑來膦酸、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、帕米膦酸、阿侖膦酸VD3，共佔據雙膦酸鹽類藥物96.68%的份額。

雙膦酸鹽最早的應用是作為鈣化抑制劑，依替膦酸鈉是唯一被用作此類用途的雙膦酸鹽，用於脊髓損傷後減少異位鈣化，或加入牙膏中預防牙石。

雙膦酸鹽治療骨質疏鬆的臨床應用發展始於1990年代，先後經歷了三代發展。第一代的代表性藥物是依替膦酸鈉、氯膦酸二鈉；第二代產品的代表性藥物是帕米膦酸鈉、伊班膦酸鈉；第三代產品的代表性藥物是阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、英卡膦酸鈉。目前這幾個代表性藥物均已在國內上市。然而，除了唑來膦酸之外，大多數於2000年左右上市的雙膦酸鹽類都面臨著專利過期的境況。

從藥效方面來比較，唑來膦酸與伊班膦酸是雙膦酸鹽類中最優的，而阿侖膦酸與利塞膦酸稍劣於前兩者，這方面從銷售額的排序上也能看出來。

由以上信息可以看到，雙膦酸鹽類仍然是骨質疏鬆用藥中最常被醫生處方的類別。

唑來膦酸稱霸雙膦酸鹽類

而在雙膦酸鹽中，唑來膦酸佔據了58%左右的市場份額，在雙膦酸鹽類別中佔優。

Reclast/Aclasta（唑來膦酸）是諾華開發的全球第4個上市的用於治療骨質疏鬆的雙膦酸鹽類藥物。該產品的劑型主要為靜脈注射劑，其一年一次注射的給藥頻率極大方便了患者，相關臨床試驗也證明了該藥的有效性。但是，唑來膦酸並沒有被治療指南推薦為一線用藥，此外該產品的銷售在美國由於其他產品（如阿倫磷酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉）的仿製藥上市而逐漸式微。

唑來膦酸最初於2001年在美國被以Zometa（4mg）的商品名批准上市，主要用於治療癌症引起的血鈣過多。2007年，在美國以及歐洲，唑來膦酸則以商品名Reclast（5mg）被批准用於婦女絕經之後的骨質疏鬆。2008年，Reclast的適應症擴展到預防婦女以及男子的髖骨折。2009年，美國FDA批准Reclast用於骨質疏鬆的治療，其注射頻率為每兩年一次；同年Reclast被歐洲EMA批准用於由於類固醇治療所引起的男子以及絕經婦女的骨質疏鬆症狀。

4mg的注射用唑來膦酸由諾華於2004年在國內上市，而5mg用於骨質疏鬆的唑來膦酸注射液則於2009被國內批准上市。唑來膦酸在國內的仿製廠商有10家以上，如天晴、恆瑞等。

原研品絕對優勢

儘管膦酸鹽類藥物的大部分專利已經過期，然而除了少數幾個品種，外企在單品上的市場份額上佔絕對優勢。

唑來膦酸是雙膦酸鹽中目前唯一一個在歐美專利還未過期的品種，唑來膦酸在歐洲的專利於2021年到期，在美國的專利於2028年到期。但是，由於同類產品仿製藥上市的衝擊，其銷售額在國外都有不同程度的下滑，2015年相較2014年有4%的下滑。與此相對的是，唑來膦酸在國內2015年以7%左右的增速增長。

從單個藥品的市場份額看，除了伊班膦酸、帕米膦酸以及骨化三醇由本土企業佔優之外，其他幾個雙膦酸鹽由外企把持絕對優勢。例如：諾華佔唑來膦酸70%以上的份額，阿倫膦酸則由默沙東佔據80%以上的市場份額，氯膦酸由拜耳佔據80%以上的市場份額。這種情況與國外專利到期之後相應產品的市場份額大幅下滑形成較為鮮明的對比。同樣，降鈣素類中的鮭魚降鈣素，諾華依舊佔據70%左右的份額，雌二醇拜耳佔據98%的市場份額，替勃龍由荷蘭歐加農佔據80%以上市場份額，雷洛昔芬由禮來佔據80%左右市場份額。

國內研發

仿製乏力

在骨質疏鬆領域，對於一些上市多年的品種，國內企業仿製乏力，並沒有像腫瘤、糖尿病、抗感染疾病等得到國內大多數藥企的重視。

除了雙膦酸鹽類，2000年之後在全球上市的骨質疏鬆藥物有：禮來的特立帕肽（2002年）、施維亞的雷尼酸鍶（2004年）、安進的地諾單抗（2010年）。

特立帕肽在國內還沒有國產產品上市，目前只有深圳翰宇和上海聯合賽爾2家公司在2014年以及2015年遞交了臨床申請。

雷尼酸鍶目前只有原研施維亞在國內上市，國內仿製申報大多是2010年之前的老3.1類，山東恆瑞在2006年便拿到了臨床批件，但10年過去了，該產品仍然沒有進行生產申報。可以推測，該產品的製劑以及臨床仍然有一定的難度。

地諾單抗是骨質疏鬆領域的第一個生物療法，2010年該產品實現5.13億美元銷售收入，雖然地諾單抗的作用機制相比雙膦酸鹽並無新穎之處，但兩年一次的使用劑量，確實給病人帶來了更大的方便以及更好的依從性。相比其他的二線用藥，尤其是那些針對骨折風險高的病人的二線用藥，地諾單抗的有效性以及耐受性更好。但是，就是這麼一款產品，原研方並沒有在國內進行進口申報，也沒有任何相關生物類似物的申報。

至於更早之前上市的雷洛昔芬（1998年），國產企業中只有恆瑞上市了，而目前的6類仿製藥申報也只有重慶聖華曦在2014年進行了BE申請。

觀點

針對以上情況，筆者猜測主要有兩個原因：第一，骨質疏鬆類別並非業界通常所認知的大治療領域，容易被廠家忽視；第二，針對一些多肽類、單抗類以及不太穩定的化合物，國內的企業仍然有一些技術上的障礙需要突破。

自主研發關注度低

國外目前抗骨質疏鬆藥物研發臨床晚期集中的多肽、單抗類，國內企業少有跟進；而小分子藥物巴多昔芬又面臨申報扎堆的情況。國內對該領域的藥物進行自主研發的關注度低。

在骨質疏鬆領域中，最近上市以及臨床後期的一些項目主要集中在：

輝瑞的巴多昔芬（Viviant）其靶點主要是雌激素受體；Radius Health開發的肽類藥物Abaloparatide（BA058 SC），靶點為甲狀旁腺激素；NPS公司開發的生物類似藥Natpara(重組人甲狀旁腺激素)。

默沙東曾經寄予厚望的odanacatib，是通過抑制組織蛋白酶K（cathepsin K）發揮作用，該蛋白酶在骨吸收中發揮著關鍵作用。這是一種全新的作用機制，本來odanacatib有希望成為該作用機制中的第一個上市的藥物，但由於根據Ⅲ期臨床試驗的數據，odanacatib增加了房顫以及中風的風險，因此默沙東在2016年9月宣佈放棄odanacatib的臨床開發，從而導致這一被寄予厚望的產品流產。

Tarsa公司開發的降血鈣素(Ostora)，主要是一種多肽以及UCB與安進公司聯合開發的Romosozumab。Romosozumab是目前在抗骨質疏鬆市場上最具有臨床吸引力的產品，就目前的臨床數據來看，其療效要優於目前世面上上市的骨質疏鬆用藥，且Romosozumab作用於全新的合成代謝通路，這對於有骨生成需求的病人來說非常有益。

上述產品除了巴多昔芬以及odanacatib外，均為蛋白類用藥，國內目前還沒有相關企業進行仿製跟進。

巴多昔芬則由輝瑞2011年進行進口臨床申請，到目前為止，還未進行生產申報；但相關仿製藥的申報就有11家之多，包括齊魯製藥以及正大天晴等企業。

觀點

綜合以上信息，骨質疏鬆領域藥物現在的研發方向轉向大分子項目，但國內跟進較慢；對小分子，國內的反應速度較快。查詢鹹達V3.2發現，國內還沒有一家自主研發抗骨質疏鬆用藥的1類新葯進行申報，說明新葯研發企業對該領域缺乏關注。

結論

我國骨質疏鬆藥物市場並不小，比起擁擠的糖尿病用藥、腫瘤用藥市場，骨質疏鬆領域中更有可能培育與外企相抗衡的國內本土研發的仿製藥。

但是，國內企業對於骨質疏鬆領域的關注方向，要麼是沒有確切療效的一些中藥，要麼是仿製之後可能無法打開的市場方向。

如果作用機理的探索不是我們的優勢，至少可以先快速跟進國外臨床晚期具有前景的研發項目，在技術質量保證的前提下獲得相應的先發優勢。

另外，相關的仿製藥上市後也並非高枕無憂，需要對市場深耕細作，找準國內仿製藥的市場定位以及相應的市場策略，在質量等效的基礎上，用成本優勢佔據國內相應市場，才能在份額上打敗外企獨大的格局。

■編輯 餘如瑾

上週閱讀TOP 5

注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。

相關問題