阿法骨化醇治療骨質疏鬆的療效―基於骨密度、生化指標和骨折率的

▲ 關注“醫學空間”-醫學學術社群平臺

導讀

阿法骨化醇治療骨質疏鬆的療效

目前用於治療骨質疏鬆的藥物主要有維生素D及其類似物，如阿法骨化醇 (alphacalcidol，ALF) 和骨化三醇（calcitriol）等，二膦酸鹽如阿倫膦酸鹽 (alendronate)、利塞膦酸鹽 (risedronate)等，以及降鈣素 (calcitonin)，也可以使用荷爾蒙補充療法。

李洪超 張心科 金雪晶 初雲波 符一男 馬愛霞

中國藥科大學國際醫藥商學院醫藥經濟研究所，南京?210009

【摘要】目的 系統評價阿法骨化醇治療骨質疏鬆的療效。方法 以“阿法骨化醇”或“alphacalcidol”為主題詞，檢索國內外1980～2010年期間發表的相關文獻；以Jadad評分標準結合Cochrane簡單評價方法評價納入的研究質量，以Review?Manager 5.0.25 進行Meta分析。結果 共檢索到中文文獻107篇，英文文獻99篇，符合納入標準的中文文獻有12篇，英文文獻13篇；25篇納入的文獻共分拆成29項隨機對照研究。阿法骨化醇防治男性骨量流失的效果優於其他藥物，而對女性沒有明顯優勢； 阿法骨化醇對繼發性骨質疏鬆患者血磷、鹼性磷酸酶和骨折率的療效顯著優於其他藥物，而對骨密度（BMD）和血鈣的療效沒有顯著差異，在其他適應證方面沒有明顯優勢。0.5μg/d 劑量對BMD和血磷的影響顯著。聯合用藥時，阿法骨化醇組療效明顯優於對照組；阿法骨化醇與安慰劑或空白組比較，在血鈣和骨折率指標上有顯著的優勢；與鈣劑比較，在BMD、血磷和鹼性磷酸酶上顯著優於後者，但其中有聯合用藥的影響；與其他藥物比較，在BMD、血磷、血鈣、鹼性磷酸酶這四個指標上療效相當，在骨折率指標上劣於二膦酸鹽。結論 本研究證據為較高強度。研究顯示，阿法骨化醇對男性骨質疏鬆患者和繼發性骨質疏鬆有較好療效；0.5μg/d和0.1μg/d劑量優於其他劑量組；聯合用藥比單用藥療效更好。阿法骨化醇和安慰劑、空白或鈣劑比較，總體上療效更優；與他藥物比較，在BMD、血磷、血鈣、鹼性磷酸酶四個指標上療效相當，在骨折率指標上劣於二膦

酸鹽。

【關鍵詞】阿法骨化醇；骨質疏鬆；骨密度；血鈣；血磷?鹼性磷酸酶；骨折率；系統評價

原發性骨質疏鬆症是以骨量減少、骨組織顯 微結構退化為特徵，以導致骨的脆性增高而骨折危險性增加的一種全身骨病 ^[1] 。具體表現為骨礦物質和基質比例減少；骨吸收和骨形成失衡；骨力學強度降低，使載荷承受力降低而易於發生細微骨折或完全骨折。世界衛生組織(WHO)以骨密度是否低於年輕成人骨量峰值2.5個標準差以上來判斷是否有嚴重骨質疏鬆 ^[2] ；日本衛生福利部則建立了以骨量減少、骨折、年齡、腰痛和（或）背痛，以及血鈣、血磷、血清鹼性磷酸酶為指標的多維評分體系來診斷絕經後骨質疏鬆

^[3] 。我國骨質疏鬆的診斷原則主要參考WHO的標準並增加了骨折的指標；若無骨密度峰值資料，則參考日本1996年改版的標準，以骨量流失25%以上及一處或多處骨折來評估嚴重骨質疏鬆 ^[1] 。 全球骨質疏鬆患者超過2億人，1/3的女性和 1/8的男性會出現骨質疏鬆，髖部、前臂和脊椎骨折的綜合眾生風險約為40%，相當於心血管疾病的風險。根據2003～2006年由衛生部科教司組織的全國骨質疏鬆流行病學調查估計，中國2006年50歲以上人群中約有6944萬人（男1534萬，女5410萬）患有骨質疏鬆症，約21390萬人存在低骨量（男10043，女11347）；60歲以上老年人骨質疏鬆症發病率明顯升高，女性尤其突出 ^[4] 。此外，2003年國家衛生部發布的居民慢性疾病患病率調查結果顯示，我國骨質疏鬆症患病率已達8.8%，在所有慢性疾病的患病率中位列第三，僅次於高血壓和胃腸炎的患病率，嚴重影響著人民群眾的健康。

目前用於治療骨質疏鬆的藥物主要有維生素D及其類似物，如阿法骨化醇 (alphacalcidol，ALF) 和骨化三醇（calcitriol）等，二膦酸鹽如阿倫膦酸鹽 (alendronate)、利塞膦酸鹽 (risedronate)等，以及降鈣素 (calcitonin)，也可以使用荷爾蒙補充療法。阿法骨化醇是最早用於骨質疏鬆防治的藥物，其藥理作用為減少甲狀旁腺細胞的增殖，抑制甲狀旁腺激素 (PTH) 的分泌；增加小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平；反饋性抑制PTH的分泌，從而減少骨鈣的流失。近年來出現了很多關於阿法骨化醇的臨床試驗，但普遍存在方法學缺陷、樣本量太小的問題，研究的可靠性不高。國外對阿法骨化醇的 Meta 分析中罕有納入中文文獻的。因此，為評價阿法骨化醇臨床療效，本研究通過系統評價的方法對國內外公開發表的研究進行Meta分析。

1

材料和方法

（一）文獻檢索策略

以“阿法骨化醇”或“alphacalcidol”為主題詞，檢索國內外1980～2010年期間發表的相關文獻。以Jadad評分標準結合Cochrane簡單評價方法評價納入的研究質量，以Review Manager 5.0.25進行Meta分析。

（二）文獻納入標準和排除標準

1.納入標準

（1）隨機對照試驗（觀察期超過3個月）的研究。

（2）研究對象：骨量減少、絕經後和原發性骨質疏鬆患者、繼發性骨質疏鬆患者以及（腎病等引起的）繼發性甲狀旁腺功能亢進症患者等患有阿法骨化醇適應證的患者。

（3）干預措施：試驗組為阿法骨化醇單用藥或聯合用藥 ( 聯用雷洛昔芬或不同形式的鈣劑 )；對照組為安慰劑或空白、鈣劑、阿法骨化醇的不同劑量或不同給藥途徑，其他抗骨質疏鬆藥如阿倫膦酸鹽、雷洛昔芬、阿侖膦酸鹽以及依替膦酸鹽、維生素D等。

（4）產出指標：主要產出指標包括以下任意一項：① 骨密度(BMD)，包括全身、腰椎 (Lumbar spine)、股骨頸 (Femoral neck)、掌骨 (Metacarpus)、髖部 (Hip)、股骨大轉子 (Tro-chanter)、全頸 (Total neck)、Ward’s 三角 (Ward’s triangle)、跟骨、尺骨、橈骨末端 (Ultra distal radius) 以及橈骨末端1/3距離處 (Distal 1/3 radius)等；②生化指標，包括血鈣 (Serum Calcium)、血磷 (Serum Phosphorus)、血清鹼性磷酸酶 (Serum Alkaline Phosphatase, ALP)；③骨折率。

（5）完整的基線數據，包括產出數據或變化值（與基線的差值），以均值和標準差表示；若無基線數據則需要有基線可比性說明。試驗組和對照組樣本數據，隨訪時間。

2.排除標準

（1）研究為非隨機對照試驗，如回顧性研究、觀察性研究或綜述等；

（2）重複發表的研究僅保留最近年份的；

（3）無所需產出指標，或產出以百分比變化值表示；

（4）動物實驗研究。

（三）數據提取

根據Cochrane系統評價員手冊推薦的指南，結合本研究目的和質量評價要求使用Microsoft Excel 2010製作數據提取表。提取數據主要包括：

（1）文獻情況：作者、發表年份和研究設計等。

（2）方法學質量評價指標：是否隨機、是否盲法、失訪/退出描述情況、是否分配隱藏和基線可比性等。

（3）研究對象：受試者納入和排除標準、樣本量、失訪和退出人數、年齡和性別比等。

（4）干預措施：藥物、劑量、給藥途徑和療程等。

（5）研究結果：骨密度，生化指標產出（或變化值）數據，骨折發生率。

（四）方法學質量評價

以隨機、盲法、失訪/退出、分配隱藏和基線可比性五項指標評價納入研究的方法學質量。其中，隨機、盲法和失訪/退出用Jadad評分標準（表1）進行評價，5分為高質量研究，3～4分為較高質量研究，1～2分為低質量研究。分配隱藏和基線可比性按照簡單方法評價。分配隱藏分為四級：方法正確 (Adequate) 為A級，不清楚 (Unclear) 為B級，方法不正確 (Inadequate) 為C級，未實施（Not Used）為D級。基線可比性分為三級：報道並可比性良好為A級，不清楚為B級，基線不可比（有顯著差異）為C級。因為Jadad評分標準更加細化，因此Meta分析過程中以Jadad得分為分組依據而不考慮分配隱藏和基線可比性，分配隱藏和基線可比性僅作為衡量各項研究可能發生偏倚的危險程度。

（五）統計方法

使用Cochrane Collaboration提供的Review Manager (RevMan)5.0.25進行Meta分析，除研究中具體說明以ITT原則分析外，其餘均使用PP原則進行分析。如果計數資料中事件發生數為0，RevMan自動調整為0.5；若兩組事件發生數均為0，則手動調整為1，敏感性分析表明結果不影響統計顯著性檢驗。

參考WHO和日本的骨質疏鬆診斷原則，以骨密度（BMD）、血鈣(Ca)、血磷(P)、鹼性磷酸酶(ALP)和骨折率作為產出指標合併分析。根據研究間臨床異質性來源和特徵，按疾病類型、性別、療程、干預、治療模式、對照類型和研究質量劃分亞組，分析阿法骨化醇的療效。

1.效應量和置信度

對BMD、Ca、P和ALP四項連續型變量，採用標準均數差 (SMD) 作為效應量；骨折率為二分類變量，使用風險比 (RR) 作為效應量合併分析。合併效應量檢驗的顯著性水平(α)為0.05，異質性檢驗顯著性水平為0.1。總體和各亞組估計值以點估計值和95%置信區間(95%CI)表示。

2.異質性分析

納入的研究若存在明顯的臨床異質性，如研究對象、干預措施、療程等顯著不同，則原則上不直接合並而分亞組分析。亞組內，統計學一致性採用卡方檢驗和I ²統計量判斷是否有異質性，若 P ＞0.10，則認為沒有異質性，若 P<0.10，則認為研究間具有異質性；若 I ^{2 2 2}>50%則認為各研究間存在實質性的異質性。

3.模型選擇

最新的研究 ^[5] 認為，首先使用固定效應模型合併分析，當異質性檢驗顯著時再使用隨機效應模型的做法是錯誤的。統計模型的選擇，即使用固定效應模型還是隨機效應模型不應該基於統計 學異質性分析結果（特別是當統計學檢驗效能較 低的時候），而應當僅僅基於納入的研究是否具有相同的效應 (common effect)。原則上，使用固定效應模型必須滿足兩個條件：一是納入的所有研究都具有相同的效應；二是Meta分析的目的是為同一人群計算效應值 (effect size)。也就是說，所有變量（例如研究者、劑量、干預措施等）對於各項研究的影響是一致的，並且得出效應值只能應用於所納入研究的受試者同一總體人群。然而一般的系統評價中，所納入的文獻都是收集的研究者獨立進行的隨機試驗，受試者和干預措施等因素都會有很大的不同，會對結果產生顯著的影響而不會有同樣的效應，因而隨機效應模型更加合適。即使在異質性檢驗結果不顯著的情況下，也應當考慮研究間的變異。在本研究中，由於對 納入研究的受試者沒有嚴格的設定，各研究間的 異質性很大，因此在選擇模型時，按照上述原則，當同效應和無統計學異質性同時滿足或者有特殊情況（例如按照Cochrane系統評價員手冊，變化 值數據和產出數據僅能用固定效應模型合併）時， 才使用固定效應模型，大部分情況下均使用隨機效應模型。

4.敏感性分析

本研究中可能影響結果的主要因素（如低質量研究）都以亞組合並分析，當亞組內出現異質性時，以敏感性分析尋找異質源，評價異質性研究對結果的影響。

5.發表偏倚

以RevMan軟件自動生成漏斗圖來評價發表偏倚。當漏斗圖呈現倒置的對稱漏斗形時，認為沒有發表偏倚；而出現非對稱情況時，提示可能存在發表偏倚，但也可能是因為研究量較小等因素引起。

2

結果

（一）研究描述

1.文獻檢索結果

按照前述檢索策略實施文獻檢索，共檢索到中文文獻107篇，英文文獻99篇，符合納入標準的中文文獻有12篇，英文文獻13篇；排除的文獻類型有病例研究（n=10）、流行病學研究（n=5）、無臨床對照研究（n=11）、藥理研究（n=13）、 動物實驗（n=13）、綜述（n=70）、非本目標藥物（n=22）以及無相關指標數據的研究（n=37）等。根據研究的具體情況，25篇納入的文獻一共分拆成29項隨機對照研究。

2.各研究的基本特徵

納入的25篇拆分成29項隨機對照研究的基本特徵如下（詳見表2）：

（1）年份和試驗設計：所納入的29項隨機對照試驗發表於1997～2010年，一項發表年份未知。所有研究均為隨機對照試驗，其中安慰劑或空白對照一共7項，陽性對照一共22項。

（2）觀察對象：19項試驗研究對象為絕經後骨質疏鬆患者或老年性骨質疏鬆症患者，4項為繼發性骨質疏鬆症患者，4項為慢性腎衰、終末期腎病、腎移植或伴有繼發性甲狀旁腺功能亢進症患者，1項甲狀腺亢進症患者，1項帕金森氏病患者。

（3）干預措施：10項試驗的試驗組單用阿法骨化醇（或聯用對照組藥物的安慰劑），其餘19項均為聯合用藥（1項聯用雷洛昔芬，其餘均為不同形式的鈣劑）；對照組藥物除安慰劑和空白外還包括阿侖膦酸鹽、依替膦酸鹽、維生素D以及阿法骨化醇的非正常劑量。療程從3個月到36個月不等。

（4）產出指標：主要包括骨密度，一系列生化指標如血鈣、血磷、鹼性磷酸酶、Ⅰ型膠原 N末端肽（NTX）、骨特異性鹼性磷酸酶（BAP）、骨鈣素（BGP），以及骨折率等。

（二）納入研究的質量評價

所納入的29項研究中，所有研究都是隨機對 照試驗。其中8項研究（6篇文獻 ^{[7,16-18,21,27]} ）描述了正確的隨機化方法，3項研究（2篇文獻 ^[6,29] ）使用了錯誤的隨機化方法，其餘18項研究僅僅提到使用隨機分組而未描述具體的隨機化方法。4項研究（3篇文獻 ^[9,13,15] ）採用雙盲法並描述了正確的設盲方法，1項研究 ^[23] 報道使用雙盲法但未描 述具體的方法，其餘所有研究均未提到使用何種盲法或者未使用盲法。8項研究 ^{[19,20,22,24-27,30]} 沒有 報告失訪或退出的數量或理由，其餘研究均詳細 報道了失訪或退出的例數和理由。 除以上Jadad評分指標外，統計了分配隱藏和 基線可比性的情況。4項研究 ^[7,16-18] 使用了正確的分配隱藏方法，其餘研究均未報道是否實施分配隱藏；除7項研究 ^{[20,22,23,26-28,30]} 未報道基線可比性統計結果外，其餘研究均明確報道了基線各指標（年齡、性別比、骨折率和BMD基線水平等）的可比性。本研究分析的所有指標均有良好的基線可比性，各研究的詳細指標見表3（本表中只包含了各研究中最常用的指標）。

根據 Jadad 評分標準，各研究質量評分見表4（加入分配隱藏和基線可比性的簡單評價結果以供參考）。

（三）阿法骨化醇的療效評價

參考我國和WHO以及日本的骨質疏鬆診斷標準，以骨密度、血鈣、血磷、鹼性磷酸酶和骨折率作為評價阿法骨化醇療效的主要指標，結合骨質疏鬆患者特點和臨床治療措施情況，將不同疾病、不同性別比、不同療程、不同劑量、不同用藥模式和對照組情況等6方面劃分成不同亞組進行評價。各亞組的研究指標見表5。

1.阿法骨化醇防止骨量流失治療效果的Meta分析

一共17項研究包含不同位置的骨密度數據，以腰椎骨密度最多，其他位置骨密度報道較少，所以在具體處理中以腰椎骨密度為主要指標，沒有腰椎骨密度則以其他位置的骨密度替代。為觀察其他部位與腰椎骨密度分析結果是否一致，僅合併含有椎骨骨密度的研究觀察結果，若合併結果不同，則尋找原因。此外，如在包含了4個以上研究的亞組內存在異質性，則尋找異質源，排除後做敏感性分析，觀察結果。骨密度Meta分析結果見表6。

如表6所示，合併所有研究的結果顯示阿法 骨化醇 (ALF) 防止骨量流失的治療效果顯著優於對照組[SMD=0.20, 95%CI(0.05, 0.34)]。按性別劃分的亞組分析中，ALF對男性亞組的效果顯著優於對照組。按療程劃分的亞組分析中，無論療程長短，試驗組和對照組均無顯著差異，這提示我們在骨質疏鬆症的治療中，骨密度的提升不是一個短期過程，需要長期用藥以促進骨密度提升。按劑量劃分的亞組分析中，劑量為0.5μg/d 的亞組ALF治療效果顯著優於對照組。按治療模式劃分的亞組分析中，在聯合用藥組的治療模式下，試驗組和對照組的ALF的治療效果有顯著差異；當ALF與鈣劑對照時，ALF優於鈣劑的治療效果。低質量的研究對合並SMD的影響顯著，在所有高質量研究中，ALF和對照組無顯著差異，而11篇低質量研究中ALF治療效果優於對照組藥物。研究注意到僅含有椎骨骨密度的數據合併分析結果與總的合併結果相悖，原因是其中三項研 究 ^[19-20,25] 均使用了橈骨末端1/3交界處的骨密度數據，對含有橈骨末端1/3交界處骨密度數據合併分析顯示ALF對該處的治療效果顯著優於對照組。

2.阿法骨化醇提升血鈣濃度治療效果的Meta分析

一共11項研究包含有血鈣 (Ca) 數據，其中一 篇 ^[16] 是變化值數據（產出與基線的差值），按照Cochrane 系統評價員手冊的要求，變化值數據可以和產出指標合併，但只能以固定效應模型。因此，本研究中，儘管研究間存在較大的異質性，但若亞組內有變化值數據，仍然以固定效應模型合併分析。在有血鈣數據的所有研究中，性別、疾病類型和治療模式之間具有很大的關聯性，因 此以疾病類型為代表分亞組分析。血鈣的Meta分 析結果見表7。

如表7所示，在療程超過12個月的研究 中，ALF的治療效果明顯優於對照組[SMD 0.34,95%CI(0.05, 0.63)]；劑量亞組內，當高劑量組(0.75～0.1μg/d) 剔除異質性研究 ^[6] 後，ALF的療效顯著優於對照組。不同對照組的亞組分析中，ALF治療效果顯著優於安慰劑或空白組，但與鈣劑或其他藥物的對比沒有顯著性差異。研究質量對合並結果的影響顯著，高質量研究顯示ALF組療效更優，而低質量研究中沒有顯著差異。在疾病的各亞組內，試驗組和對照組的治療效果沒有顯著差異；而合併所有研究的結果顯示ALF對血鈣的影響與對照組藥物沒有顯著差異( P >0.05)。

3.阿法骨化醇對血磷濃度影響的Meta分析

一共11項研究包含有血磷的數據，變化值數據的處理同血鈣一致。性別、疾病類型和治療模式有很大相關性，仍以疾病類型作為代表分析。血磷的Meta分析結果見表8。

如表8所示，按疾病類型分亞組情況下，繼發性骨質疏鬆治療後血磷顯著高於對照組，但該亞組只有一項研究，因此結果的可靠性尚不明確。在腎病伴甲狀旁腺功能亢進症患者中，用ALF 療後的血磷比對照組略低，但差異沒有統計學意義。在療程小於12個月的研究中，剔除異質性研究後用ALF治療後的血磷水平顯著高於對照組；而0.5μg/d亞組剔除異質性研究後同樣顯示用ALF治療後的血磷水平高於對照組且差異有統計學意義。不同對照類型中，除與鈣劑比較時用ALF治療後的血磷水平顯著高於鈣劑外，其餘亞組均無顯著性差異。文獻的研究質量對合並結果沒有實質影響。總體合併結果顯示ALF組對血磷的作用與對照組沒有顯著差異。

4.阿法骨化醇降低血清鹼性磷酸酶效果的Meta分析

一共7項研究包含鹼性磷酸酶數據，其中性別、劑量、對照組藥物和疾病有顯著的相關性，試驗組慢性腎病患者及甲旁亢患者均用ALF衝擊治療 (2.0μg/w)，對照組為正常劑量 (0.5μg/d)；絕經後骨質疏鬆患者試驗組均服用ALF+鈣劑，對照組服用安慰劑+鈣劑；繼發性骨質疏鬆患者試驗組用 ALF，對照組用鈣劑，因此按疾病分亞組同時也是按對照組藥物分亞組的結果。鹼性磷酸酶的Meta分析結果如表9。

如表9所示，7項研究總體合併的SMD=-0.05（<0），但沒有顯著的統計學意義(P>0.05)。繼發性骨質疏鬆亞組內（同時也是對照組為鈣劑組）鹼性磷酸酶下降水平顯著低於鈣劑，但該組只有一項研究，能否說明ALF有更好的療效尚待證實。其餘不同類型的亞組內試驗組和對照組均沒有顯著差異。

5.阿法骨化醇骨折防治效果的Meta分析

一共10項研究報道了骨折率數據，值得注意 的是在有骨折率數據的所有10項研究中，只有三項研究 ^[11,12,14] Jadad 得分是2分，剩餘7項研究均是大於等於4的高質量研究。總體上看，骨折率的分析可靠性較好。骨折率的Meta分析結果見表10。

如表10所示，繼發性骨質疏鬆病人中，ALF降低骨折風險的水平顯著高於對照組[SMD0.45, 95%CI(0.33,0.62)]；而原發性骨質疏鬆亞組在剔除異質性研究後顯示ALF的療效顯著劣於對照組，其原因可能是原發性骨質疏鬆亞組中，對照組有5項都是二膦酸鹽，而在與二膦酸鹽的比較中，ALF的療效明顯劣於後者[SMD2.21,95%CI(1.54,3.19)]，恰好可以證明前面的猜想。ALF的療效顯著優於維生素D3[SMD 0.46 95%CI(0.34,0.63)]以及安慰劑或空白組[SMD 0.28,95%CI(0.12, 0.66)]。合併所有研究的SMD=0.89（<1），表明ALF的療效略優於對照組，但試驗組和對照組的骨折防治效果沒有顯著性差異(P>0.05)。

（四）各項研究指標的發表偏倚

圖1、圖2、圖3、圖4和圖5為表示骨密度、血鈣、血磷、鹼性磷酸酶和骨折率等研究指標發表偏倚的漏斗圖。血鈣、血磷和鹼性磷酸酶的漏斗圖都比較對稱且集中度較高，表明研究質量較高而發表偏倚較小。而骨密度漏斗圖和骨折率漏斗圖的右下角都有不同程度的殘缺，表明缺少小樣本的研究，或者有陰性研究未能發表或有文獻未檢索到，存在一定程度的偏倚。

3

討論

（一）證據強度討論

1.納入研究的質量

所納入的29項研究中，共有3項研究（10%）是Jadad得分 5分的高質量研究，9項研究（31%）是得分3～4分的較高質量研究，剩餘17項（59%）都是1～2分的低質量研究。值得注意的是，高質量研究中沒有一篇中文文獻，3～4分的較高質量研究中僅有2 篇中文文獻，絕大部分中文文獻研究質量較低，因此從總體上降低了研究的質量和本研究的證據強度，這也提示國內的臨床試驗報告亟待規範。此外，4～5分的較高和高質量研究主要集中在骨折率數據，顯示骨折率的Meta分析結果有較高的可靠性。

具體來看，共有8項研究（28%）採用了正確的隨機化方法，7項研究（24%）描述了正確的盲法，21項研究(71%)詳細報道了失訪或退出的理由，4項研究（14%）採用了實施分配隱藏，22項研究（76%）報道了基線可比性（試驗組和對照組主要指標均無顯著差異）。納入的29項研究中，涉及隨機化、盲法和分配隱藏的研究質量較低，而涉及失訪或退出以及基線可比性的研究質量較高。考慮到隨機、盲法和分配隱藏對於選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚的重要影響，除骨折率數據的質量外，其他4項指標（BMD、Ca、P和ALP）有待更新質量更高的隨機對照試驗。

2.異質性分析

由於所納入的各個研究之間觀察對象多樣性顯著，如：疾病類型包括老年性和絕經後骨質疏鬆症、糖尿病和中風後骨質疏鬆症、慢性腎衰、終末期腎病、甲旁亢和甲亢以及帕金森氏病等，療程分3個月到36個月不等，試驗組和對照組用藥有明顯差異以及性別因素的影響，因此研究之間的臨床異質性很大，但在4項以上存在異質性的亞組內剔除引起異質性的研究後各研究效應量的一致性較高。此外，本研究中，性別、疾病、劑量和對照組有顯著的相關性，在細分的亞組內往往有較好的臨床同質性，所以結果可靠性較高。

3.發表偏倚

在所討論的5項指標（骨密度、血鈣、血磷、鹼性磷酸酶和骨折率）中，除骨密度和骨折率外，其他三項沒有明顯的發表偏倚且效應量離散程度較低。骨密度和骨折率可能有陰性的研究結果未發表。而療程的長短對療效沒有顯著影響。

（二）阿法骨化醇療效討論

1.對骨密度的影響

骨密度的Meta分析總體合併結果顯示，阿法骨化醇（ALF）防治骨量流失的療效優於對照組。從劑量來看，0.5μg/d組的ALF療效顯著優於對照組，而大劑量或較小劑量的ALF與對照組沒有顯著差異，這提示0.5μg/d的劑量可能更適合於防止骨量流失的治療。ALF在男性組內的療效顯著優於對照組，在女性亞組內的療效與對照組沒有顯著差異，這提示ALF對男性的治療效果可能優於女性。但男性亞組內僅有3項研究，是否具有足夠的外部有效性仍待進一步研究。聯合用藥（一般是ALF+鈣劑）的療效明顯優於對照藥物。而ALF的療效明顯優於單用鈣劑，說明ALF對鈣劑療效影響顯著。ALF與其他藥物（包括阿倫膦酸鹽和雷洛昔芬）相比，治療效果略差，但沒有統計學意義。高質量的研究顯示，試驗組和對照組之間沒有顯著差異。而低質量的研究支持ALF優於對照組，研究質量對結果產生了顯著的影響，需要更多的高質量研究支持該結論。ALF防治椎骨骨量流失與對照組無顯著差異但對橈骨的作用顯著優於對照組。

2.對血鈣的影響

血鈣Meta分析總體合併結果認為ALF療效與對照組無顯著的差異。高劑量組剔除異質性研究後顯示ALF療效顯著優於對照組，提示可能存在一定量效關係，即高劑量有利於提高血鈣水平。性別、疾病、療程對治療效果沒有顯著影響。高質量的研究支持ALF對血鈣的療效比對照組藥物更好；同時低質量的研究顯示ALF療效比鈣劑和其他藥物略差（無統計學差異），但明顯優於安慰劑組。

3.對血磷的影響

血磷Meta分析總體合併結果顯示ALF療效 與對照組無顯著差異。而在一項繼發性骨質疏鬆研究 ^[25] 中，治療後的血磷明顯高於對照組，提示ALF 對於繼發性骨質疏鬆症患者提高血磷的效果明顯。在療程少於12個月的所有研究剔除異質性研究後支持同樣的結論，0.5μg/d組在剔除異質性研究後也顯示治療後的血磷水平顯著高於對照組，ALF（0.5μg/d）對血磷的效果更加明顯，而超過12個月之後與對照組沒有顯著差異。與鈣劑的對照（同時試驗組是ALF+鈣劑）結論同上；但與其他藥物治療後的血磷水平相比較低（沒有顯著性差異）。

4.對鹼性磷酸酶的影響

ALF降低鹼性磷酸酶（ALP）的效果在繼發性骨質疏鬆（對照組為鈣劑）中顯著優於對照組，表明ALF聯用鈣劑比單用鈣劑的療效更好，說明ALF對鈣劑的療效影響較大。而在其他不同類型亞組內都沒有顯著差異。

5.對骨折率的影響

骨折率Meta分析總體合併結果顯示，ALF與對照組防治骨折發生的效果沒有顯著性差異，但ALF對繼發性骨質疏鬆患者的療效優於對照組。由於原發性骨質疏鬆亞組的對照組除去異質性研究外都是二膦酸鹽類，考慮到與二膦酸鹽的比較結果，ALF防治骨折的療效明顯劣於二膦酸鹽類，但相比安慰劑和維生素D3能顯著降低骨折的發生率。

在骨質疏鬆的臨床診斷和防治中，目前骨密 度、血鈣和骨折發生率為最重要的觀察指標，以此三項主要指標來看，ALF防治骨量流失要優於對照組藥物；高質量的研究支持ALF對血鈣的療效比對照組藥物更好，而在骨折防治上顯著優於安慰劑和維生素D3組，但劣於二膦酸鹽。然而有研究 ^[31] 表明，ALF和二膦酸鹽（主要指阿倫膦酸鹽）聯合用藥對骨密度、骨折率以及疼痛緩解的療效顯著優於二膦酸鹽和維生素D聯合用藥或者ALF單用藥的療效，因此臨床診治中，ALF和二膦酸鹽聯合使用的治療方案可能效果更好。

（三）系統評價的適用和侷限

本研究檢索的語言限定為中文和英文，所納入文獻中的受試者人群主要是亞裔（包括中國和日本）和歐美人群。觀察對象的疾病除原發性和繼發性骨質疏鬆外還包括腎病繼發性甲旁亢等阿法骨化醇的主要適應證，性別研究包括女性研究、男性研究以及混合研究，年齡從20～90歲不等，因此研究結果僅適用於亞裔和白種人群、患阿法骨化醇適應證人群，性別和年齡不限。

本研究對模型的選擇方法決定了研究傾向於保守估計效應量（保守適用固定效應模型），因此結論總體上偏於保守和穩妥，實際治療效果可能優於本研究結論。

原則上，本研究應當合併的連續型數據應該 是產出和基線的差值，但僅有一篇文獻 ^[16] 報道了差值，而又缺乏基線和產出相關係數。因此，按照Cochrane手冊選擇直接合併產出數據，變化值 數據以固定效應模型合併。但該方法基於的前提 假設是所有研究的相關指標沒有顯著的統計學差異。但從表4可以看出，有7項研究並未報道基線數據是否有顯著差異，其他研究基線均可比。因此，本研究仍然假設該7項研究的基線沒有顯著差異。

4

結論

綜上所述，考慮納入文獻的研究質量、異質性以及發表偏倚等影響，本系統評價具有較高的證據強度，且有較好的外部效度。

阿法骨化醇（ALF）防治男性骨量流失的效果優於其他藥物，對女性沒有明顯優勢，性別對血鈣、血磷、鹼性磷酸酶和骨折率沒有顯著影響。ALF對繼發性骨質疏鬆患者的血磷、鹼性磷酸酶和骨折率的療效顯著優於其他藥物，在血鈣上沒有顯著差異，在其他指標方面沒有明顯優勢。療程對ALF療效的影響除血磷之外，其他指標均不顯著。0.5μg/d劑量對骨密度（BMD）和血磷的影響顯著，而0.1μg/d劑量對血鈣的效果顯著優於其他藥物，其餘指標受劑量影響不顯著。聯合用藥下，ALF組療效明顯優於對照組（主要是鈣劑、安慰劑或空白）。ALF和安慰劑或空白組比較，在血鈣和骨折率指標上有顯著的優勢，但其他指標上沒有統計學差異；ALF 和鈣劑比較，在BMD、血磷和鹼性磷酸酶上顯著優於後者，但有聯合用藥的影響；ALF 和其他藥物比較，在骨折率指標上劣於二膦酸鹽，在其他四個指標上略劣於對照藥物，但沒有顯著差異。

參考文獻

[1] 中國老年學學會骨質疏鬆委員會骨質疏鬆診斷標準學科組.中國人原發性骨質疏鬆症診斷標準(試行).中國骨質疏鬆雜誌,1999,5(1):2.

[2]Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis.Report of a WHO study group.World Health Organ Techn Rep Ser,1994,843:1-129.

[3] Kaoru Yamazaki,Kazuhiro Kushida, Akihiro Ohmura,Tetsuo Inoue.Utility of Diagnostic Criteria for Involutional Osteoporosis Established by the Japanese Ministry of Health and Welfare.J Bone Miner Met,1993,11(2):s25-230.

[4] 中國健康促進基金會骨質疏鬆防治中國白皮書編委會.骨質疏鬆症中國白皮書.中華健康管理學雜誌,2009,3(3):148-154.

[5] M Borenstein,L V Hedges,J P T Higgins, H R Rothstein. Introduction toMeta-Analysis.John Wiley & Sons,Ltd,2009.

[6] Takafumi Majima. Efficacy of Combined Treatment with Raloxifene and Alfacalcidol on Bone Density and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Osteoporosis.Endocrine Journal,2008,55(1):127-134.

[7] Hisaya Kawate,Masahiro Adachi, Ryoichi Takayanagi.Alendronate improves QOL of postmenopausal women with osteoporosis. Clinical Interventions in Aging,2010,5:123-131.

[8] Y Gu.Comparisons Between Oral Pulse Alfacalcidol Therapy and Daily Therapy in Maintenance Hemodialysis Patients with secondary Hyperparathyroidism:A randomized, Controlled,andMulticenter Study.Renal Failure,2005,27:205-212.

[9] Yoshihiro Sato,Hiroshi Maruoka, Kotaro Oizumi. Amelioration of Hemiplegia-Associated Osteopenia More Than 4 Years After Stroke by 1α-HydroxyvitaminD 3 and CalciumSupplementation.Stroke,1997 28:736-739.

[10] Ikeda T,H Manabe, K Iwata.Cinical significance of alendronate in postmenopausal type 2diabetes mellitus.Diabetes Metab,2004,30:355-358.

[11] AMGAD E EL-AGROUDY,AMR A EL-HUSSEINI,MOHARAM EL-SAYED,MOHAMED A.GHONEIM.Preventing Bone Loss in Renal Transplant Recipients with Vitamin D.Jam Soc Nephrol,2003,14:2975-2979.

[12] J D Ringe,H Faber,A Dorst. Alendronate Treatment of Established Primary Osteoporosis in Men: Results of a 2-Year Prospective Study.J Clin Endocrinal Metab,2001,86:5252-5255.

[13] Kazuhiro Kushida.Alendronate reduced vertebral fracture risk in postmenopausal Japanese women with osteoporosis:a 3-year follow-up study. J Bone Miner Metab,2004,22:462-468.

[14] J D Ringe, A Dorst,H Faber.Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatmentof glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol Int,2004,24:63-70.

[15] Takuo Fujita,Hajime Orimo, Tetsuo Inoue.Clinical effect of bisphosphonate and vitamin D on osteoporosis:reappraisal of a multicenter double-blind clinical trial comparing etidronateandalfacalcidol.J Bone Miner Metab,2007,25:130-137.

[16] Orimo H, Shiraki M,Hayashi Y, Hoshino T,Onaya T,Miyazaki S et al.Effects of 1a-hydroxyvitamin D 3 on lumbar bone mineral density and vertebral fractures in patients with postmenopausal osteoporosis.Calcif Tissue Int,1994,54:370-376.

[17] Yoshihiro Sato,Manabe S,Kuno H,Oizumi K.Amelioration of osteopenia and hypovitaminosis D by 1a-hydroxyvitamin D3 in elderly patients with Parkinson’s disease.J Neurosurg Psychiatry,1999,66:64�C68.

[18] Masataka Shiraki, Kushida K, Yamazaki K,Nagai T,Inoue T, Orimo H.Effects of 2 years’treatment of osteoporosis with 1ahydroxy vitamin D3 on bone mineral density and incidence of fracture:a placebo-controlled, double-blind prospective study.Endocrinol J,1996,43:211-220.

[19] 王少黎,郭豔霞.阿法骨化醇的臨床療效觀察.全國老年骨質疏鬆專題學術研討會論文彙編,2000.

[20] 趙玉堂,王乃新,葛林阜,等.阿法骨化醇治療原發性骨質疏鬆效果觀察和作用機理研究.解放軍保健醫學雜誌,1994,4:32-33.

[21] 邢小平,樊繼援,孟迅吾,等.低劑量1α羥維生素D 3治療骨質疏鬆症的療效觀察.中華老年醫學雜誌,2002,21(4):261-263.

[22] 吳文,智喜梅,韓梅清,等.鈣與阿法骨化醇對老年男性骨質疏鬆患者骨密度及骨代謝的影響.醫藥導報,2004,23(9):643-645.

[23] 徐尚忠,黃偉民,任建英,張瑞芳.阿法骨化醇治療老年骨質疏鬆症的雙盲對照試驗.新葯與臨床,1997,16(6):337-339.

[24] 任建偉,李朝,宗力群,等.阿法骨化醇治療繼發性甲狀旁腺功能亢進療效觀察.中國現代醫藥雜誌,2005,7(5):31-34.

[25] 李衛,樑可珍,張柄旺,等.鈣劑加阿法骨化醇治療老年糖尿病骨質疏鬆症38例.中國藥業,2000,9(6):35-36.

[26] 呂維名,許榮.阿法骨化醇膠丸加鈣改善女性甲狀腺功能亢進骨代謝紊亂患者疼痛症狀.中國臨床康復,2005,9(15):9,19.

[27] 趙志權,霍冬梅,磨紅.阿法骨化醇與碳酸鈣對慢性腎衰患者骨代謝影響的對比研究.廣西醫科大學學報,2004,21(6):838-840.

[28]李亞偉.法能治療原發性骨質疏鬆症45例臨床觀察.中醫正骨,2003,15(5):45.

[29] 徐棟樑,李佛保,萬勇,等.活性維生素D 3加鈣劑治療婦女骨質疏鬆症2年療效觀察.中國骨質疏鬆雜誌,1998,4(2):62-65.

[30] 林華,韓祖斌,包麗華,等.鈣及維生素D 3治療骨質疏鬆症患者349例療效評價.實用老年醫學,2000,14(1):33-35.

[31] J D Ringe,P Farahmand, E Schacht,A Rozehnal.Superiority of a combined treatment ofAlendronateand Alfacalcidol

compared to the combination of Alendronateand plain vitamin D or Alfacalcidol alone in establishedpostmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial).Rheumatol Int,2007,27:425�C434.

醫學空間―醫療科技領域學術社群平臺

四大主版塊：MS.TV，醫學文獻，行業資訊，醫友圈

關注·END·

注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。

相關問題