吸入麻醉與術後認知功能障礙的關係

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導讀

吸入麻醉與術後認知功能障礙的關係

術後認知功能障礙（POCD）是一種認知功能退化的中樞神經系統併發症，於麻醉及手術後出現。主要表現為視覺記憶、非語言記憶等短時記憶的損傷、語言理解能力、集中力的減弱，人格的改變以及社交能力或技能的減退等。

曹高亞 王新生

【摘要】 術後認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者術後常見的併發症，多發生於全身麻醉後。影響POCD的相關因素有很多，其中老齡是POCD的首要危險因素。很多研究顯示麻醉也是影響POCD的一個重要因素。報道稱，麻醉方式對於POCD並無大的影響，而麻醉藥物卻能夠通過很多的機制影響認知功能。其中，吸入麻醉藥，尤其是異氟醚和七氟烷的作用機制得到了廣泛的研究。相關研究發現，吸入麻醉藥對於認知功能的作用與藥物濃度有關。使用高濃度吸入麻醉藥可以引起學習和記憶功能減弱；而低濃度的吸入麻醉藥有緩解β樣澱粉蛋白沉積，促進學習記憶的作用，但其機制需深入的研究。

【關鍵詞】 術後認知功能障礙；吸入麻醉；異氟醚；七氟烷

【中圖分類號】 R338.64

【文獻標識碼】 A 文章編號：2095-1396（2015）03-0017-005

術後認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種認知功能退化的中樞神經系統併發症，於麻醉及手術後出現。主要表現為視覺記憶、非語言記憶等短時記憶的損傷、語言理解能力、集中力的減弱，人格的改變以及社交能力或技能的減退等 ^[1-2]。隨著人口老齡化的加劇，POCD將會逐步加大社會的負擔，但就目前而言仍沒有有效的方法來預防或治療。老齡化的社會，勢必會有越來越多的老年人獲得手術治療的機會，但隨著年齡的增長，人體機能的逐漸退化，其他因素也會增加POCD的發生率。所以研究POCD發生的機制，以及相關因素對其影響的機制就顯得十分迫切，其中麻醉對POCD的影響機制是非常重要的一個方面。

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POCD的發生與麻醉

麻醉及術後的認知功能障礙與患者的術後恢復有很大關係，會延長患者住院的時間，增加圍術期住院費用，並且導致病死率的增加。它的相關因素包括高齡、手術、麻醉時間長度和用藥、病人身體狀況、受教育程度等。其中高齡是一個首要的獨立因素。Evered 等 ^[3]對157名年齡高於55歲的患者進行了研究分析，發現術後3個月POCD的患病率是16%。Osama等 ^[4]的研究顯示，在擇期非心臟手術術後三個月有15.9%的老年患者發展成為POCD。這些研究都說明了高齡是術後認知障礙的一個有顯著意義的危險因素。臨床常用麻醉方式包括局部浸潤麻醉，椎管內麻醉，全身麻醉（全憑靜脈、靜吸複合、吸入）。常規認為全身麻醉對中樞神經系統的抑制強於局部麻醉。然而近期的研究卻沒有得出這樣的結論。Rasmussen等 ^[5]對438名老年患者做了隨機臨床調查，研究結果顯示非心臟手術實施局部麻醉與全身麻醉對於POCD的發生率差異並無統計學意義。Silbert等 ^[6]的隨機對照試驗也證實對於體外衝擊波碎石術，局部麻醉與全身麻醉差異無統計學意義，但也有有資料顯示局部麻醉能夠降低術後早期POCD的發生率及死亡率 ^[7]

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吸入麻醉在當今麻醉方法中佔有很重要的地位，吸入全麻病人術後會發生短暫的回憶障礙和認知損害的現象。無論是地氟醚，異氟醚還是七氟醚對老年人都有短暫的認知功能的損害 ^[8-9]。現在臨床常用異氟醚或七氟醚進行吸入麻醉，所以動物實驗研究也主要集中在這兩種藥物上。研究 ^[10]顯示異氟醚和七氟醚都能夠導致老齡大鼠認知功能的損害，這一損害是由於腦內β澱粉樣蛋白（β amyloid protein，Aβ）過度積聚導致的，這與阿爾茨海默病（Alzheimer’ disease，AD）的病理特點保持一致。Aβ是通過β位澱粉樣前體蛋白剪切酶對澱粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP) 進行蛋白水解作用產生的。而吸入麻醉藥就是通過增加澱粉蛋白前β位分解酶（β site APP cleaving enzyme，BACE）的活性或者是通過減少BACE的降解來完成的，並由此增加Aβ的蓄積 ^[11]。這只是早期人們發現的吸入麻醉藥影響POCD 的共性，後續的動物實驗的研究讓吸入麻醉藥影響認知功能的機制逐漸明朗化。

2.1 七氟烷對POCD發生的影響

七氟烷（sevoflurane）是一種臨床常用的吸入麻醉藥，它是通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）來發揮麻醉和遺忘作用的 ^[12]，因此它可能通過抑制海馬和額前葉皮質的NMDAR 而影響認知功能。Le Freche ^[13]等通過分別吸入1.5%和2.5%的七氟烷，證實短期1 h的吸入麻醉能引起短暫可逆的tau- 蛋白（微管相關蛋白）的磷酸化，長期的重複吸入七氟烷則引起了小鼠術後一個月空間記憶能力受損，並且這種損傷是長期的。內質網應激介導的細胞凋亡作為一種新的凋亡途徑，也成為了研究七氟醚影響認知功能的一個切入點。Chen 等 ^[14]在不影響大鼠循環和呼吸系統情況下，分別給予1.2% 和1.4% 的七氟醚2 h，通過探究大鼠內質網特有的C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP），caspase-12通路，發現CHOP和caspase-12蛋白的增多，不僅如此，他們還發現這種蛋白是與基因的表達相一致的，從而證實了內質網應激在七氟醚誘導神經變性、引起認知功能損害中起到了一定作用。然而種種研究都顯示了七氟醚引起的認知功能損害是短時程的，這種短時程的認知功能損害，可能與p-CREB1和B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）下調以及caspase-8 上調致海馬區神經元凋亡減少有關，並且雄性大鼠術後認知障礙程度比雌性嚴重 ^[15]。

2.2 異氟醚對POCD發生的影響

異氟醚（isofl urane）也是臨床常用的吸入麻醉藥。研究顯示異氟醚可通過誘導caspase 激活，誘導細胞凋亡，導致b- 分泌酶（b-site amyloid precursor protein-cleavingenzyme，BACE）的增加和Aβ 的沉積引起學習和記憶能力降低[ ^16-17]。Dong等 ^[18]給予小鼠2%的異氟醚吸入6h後，檢測其初始神經元，發現異氟醚可以促進NMDAR2B的內吞來減少NMDAR亞基NR2B的表面水平，抑制突觸的傳遞，從而影響學習和記憶能力。在應用凋亡蛋白抑制劑後，減少了NR2B的內化，但學習和記憶能力仍受影響。所以也考慮由凋亡蛋白酶的激活和Aβ的沉積引起學習和記憶能力降低是主要因素。

Cao等^[19]研究發現，吸入2%異氟醚麻醉一段時間後，出現學習和記憶功能減弱的的小鼠海馬組織中白細胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）的含量有了明顯的增加。也有研究^[20]從各個方面逐步探究出吸入異氟醚後，小鼠腦組織中促炎性細胞因子是增多的，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α），IL-6，IL-1β的表達和轉錄都明顯增加。探究至細胞層面發現TNF-α並沒有在小膠質細胞中增多而是在初級神經元中增多^[21]。然而Wang等^[22]的最新研究卻發現炎症因子的過度表達是與小膠質細胞過度激活所導致，這一系列的反應最終影響了老年小鼠的空間學習記憶能力。上述研究表明異氟醚可能誘導炎症因子的產生而導致學習及記憶功能的降低。

還有研究認為異氟醚誘導POCD發生與tau蛋白髮生異常磷酸化和細胞凋亡有關。Dong等^[23]的研究發現異氟醚能夠增加磷酸化tau蛋白的水平，並且與異氟醚誘導的Aβ的累積和凋亡蛋白酶的激活相關。但是Liu等^[24]通過研究發現異氟醚麻醉對於老齡大鼠海馬tau蛋白的表達無影響，故認為異氟烷麻醉誘導的老齡大鼠認知功能障礙可能與tau通路無關。Zhang等^[25]通過對人腦膠質瘤細胞和初級神經元以及小鼠腦組織的研究發現，吸入2%的異氟醚6 h後會增加促凋亡因子Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的水平，同時減少抗凋亡因子Bcl-2的水平，並且促進了細胞色素C由線粒體向細胞質的釋放，激活了凋亡蛋白並最終導致了細胞的死亡。異氟醚通過誘導線粒體通透性轉換孔的開放，引起了細胞毒性，導致學習和記憶能力的損傷^[26]。

吸入麻醉藥能夠過度激活三磷酸肌醇導致內質網釋放過多鈣離子，最終破壞了細胞內鈣平衡，鈣離子失衡可導致的神經細胞凋亡，而異氟醚的這種破壞作用要強於七氟醚和地氟醚 ^[27]。也有研究 ^[28]稱異氟醚通過改變杏仁核中基因的表達，直接影響興奮功能的區域，而影響POCD的發生發展。

2.3 吸入麻醉藥物濃度對POCD發生的影響

有研究報道，吸入麻醉藥對於認知功能的作用是取決於藥物濃度的。如2% 的異氟醚可以抑制脂多糖和γ干擾素引起的亞硝酸鹽的累積，並且預處理應用2%的異氟醚可以增強細胞的生存能力 ^[29]。低濃度下的七氟醚甚至對於腦內細胞有保護作用，並有促進學習記憶的作用，同樣也有研究顯示，異氟醚能夠減輕手術或其他損害導致的神經系統炎症 ^[30-31]，能夠對多種神經損傷起到保護的作用，比如缺血所導致的神經炎症等 ^[32-33]。也有些研究卻顯示異氟醚可以防止細胞凋亡的發生 ^[34-35]，如Pan 等[36]通過Western blot的檢測顯示，持續吸入0.5% 的異氟醚8 h 可以緩解低氧所引起的caspase-3 激活以及Aβ沉積等的一系列反應。而2%的異氟醚卻不能有上述作用。為什麼會出現這樣的效應，還沒有足夠的實驗來闡明相關機制。

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結語

隨著老齡化的趨勢以及醫療技術的發展，越來越多的老年人有了獲得做手術的機會，也就意味著POCD的發生率將隨之升高。大量臨床實踐顯示，麻醉與手術密不可分，吸入麻醉又是全身麻醉的非常重要的一種，POCD的發病率與手術和麻醉的時間有一定相關性。所以我們要儘量減少患者不必要的手術及麻醉時間，並且要選用最適合患者的麻醉方式和麻醉用藥。另外，有研究顯示米諾環素對於老年大鼠吸入麻醉引起的學習和記憶的損害有緩解的作用，能夠減少海馬細胞死亡的數量，並且可以減輕Aβ的蓄積，但這些動物實驗數據是否可應用於臨床還有待進一步研究。為此，我們不僅僅要明確麻醉對於術後認知功能影響的機制，還需要更多的時間和精力去進行研究治療甚至是預防POCD的方法，這將是非常具有醫學甚至是社會價值的。

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