【Nature特刊】200年間，我們對帕金森症的認知“由淺入深”

生物探索

編者按

距離帕金森症首次被描述成文已經過去了200年。近期，Nature推出帕金森outlook特刊，以時間軸的形式展現研究歷程，解析帕金森發病機制、症狀及治療進展，並描述了智能手機監測疾病的最新應用。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病，首發症狀通常是一側肢體的震顫或活動笨拙，進而累及對側肢體，導致生活不能自理。作為威脅中老年人健康和生命的“第三殺手”，帕金森病僅次於腫瘤、心腦血管疾病，多發於中老年群體，且有年輕化趨勢。

對帕金森疾病的核心病理學特徵研究發現，患者大腦內多巴胺神經元的進行性死亡，調控運動、情緒等功能的關鍵神經遞質――多巴胺（DA）分泌減少，導致黑質緻密帶多巴胺能神經元死亡、α突觸核蛋白錯誤摺疊形成路易小體。

S2-3：200年研究歷史

200年前（1817年），英國外科醫生、藥劑師、地質學家、古生物學家和政治活動James Parkinson發表論文“An Essay on the Shaking Palsy”，首次對帕金森發病症狀進行描述。Parkinson將其稱為“震顫麻痺”（shaking palsy），記錄了6名患者的症狀，並詳細區分了靜止性震顫和移動慌張兩個典型表現。但是，他認為患者之所以會出現震顫是因為脊髓損傷。

60年後，法國神經學家、解剖病理學教授Jean-Martin Charcot將其重新命名為“帕金森症”（"Parkinson's disease）。

1912年，著名神經學家、發現者Frederic Lewy使用新開發的染色技術對帕金森患者大腦進行著色，發現了特殊的蛋白聚集，並將其命名為“路易小體”。但是他發現，並不是所有的帕金森患者大腦內都存在路易小體。這一矛盾至今未解，關於帕金森和路易小體的爭論一直持續至今。

1919年，神經病理學家Konstantin Tretiakoff發現，帕金森症患者大腦黑質區的神經元存在衰亡現象。

1960年，維也納大學的Oleh Hornykiewicz和Herbert Ehringer發現，相比於正常人，帕金森患者大腦紋狀體區域的多巴胺水平較低。

1961年，Hornykiewicz和同樣在維也納大學的Walther Birkmayer為了治療帕金森症，給患者服用多巴胺前體物質――左旋多巴。幾小時後，患者可以正常運動，且效果持續一天。左旋多巴是減輕帕金森症狀的黃金藥物。

1987年，法國格勒諾布爾大學的神經外科醫生Alim Louis Benabid發現，對部分大腦區域進行電刺激可以緩解帕金森患者的運動症狀。腦深部電刺激（DBS）可以作為對左旋多巴不響應患者的替代療法。

1997年6月，美國國立衛生研究院的遺傳學家Mihael Polymeropoulus帶領團隊發現了一個突變基因（編碼α -核蛋白），它會引發遺傳性帕金森症。

1997年8月，神經生物學家Michel Goedert和Maria Grazia Spillantini證實，路易小體的主要成分是α -核蛋白。

2003年，德國法蘭克福大學Heiko Braak團隊將帕金森症病變分成6個階段，用於描述帕金森病情的發展。

2008年，多個國家研究團隊發現將胎兒神經細胞移植到帕金森症患者大腦中，能夠恢復多巴胺正常分泌。

目前，絕大多數患者都以藥物治療為主，通過藥物直接調節神經遞質分泌。此外，基因治療、細胞治療以及腦深部電刺激（DBS）手術也隨著病理研究、醫療技術的深入而逐漸被重視。

S4：數據共享

對帕金森致病機制的研究有助於尋找可以減緩或者阻止疾病的治療手段，以及篩選分析疾病的生物標誌物。當前疾病診療的生物標誌物不夠，不是因為缺乏數據。問題在於大部分數據和生物樣本都“鎖起來”了。過去十年，生物學家們開始提倡數據共享，但是這種心態的轉變在帕金森領域才剛剛開始。研究人員缺乏長期基礎研究的遠見和資金支持，從而使得數據共享有限。

S5-7：診斷

除了肢體僵硬、震顫和慌張步態等外部特徵之外，帕金森症還會導致嗅覺喪失、認知損傷等非運動症狀。神經損傷會給患者健康帶來更毀滅性地傷害。研究人員目前正在探索這些非運動症狀是否可以作為疾病早期診斷指標。

目前尚無有效的預防措施阻止疾病的發生和進展。當患者出現臨床症狀時黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。因此，早期發現臨床前患者，並採取有效的預防措施阻止多巴胺能神經元的變性死亡，才能阻止疾病的發生與進展。

S8-10：監測、治療

目前，對帕金森的治療手段相對有限，主要是因為缺乏確診依據和有效的生物標誌物。過去十年，智能手機、手錶、運動穿戴設備越來越普及，它們所匹配的傳感器也越來越先進。科學家們希望將其應用於帕金森患者的日常監測中。考慮到患者多伴隨有運動障礙，所以這些智能程序可以感應、記錄患者病情發展，從而為治療方案、病情評估等提供參考依據。

S10-S12：腦深部電刺激

腦深部電刺激術（DBS）可有效治療 PD 的運動症狀，特定的非運動症狀，比如非運動症狀波動、睡眠相關問題、行為異常也可以通過 DBS 治療得到改善。早在20世紀80年代末，腦深部電刺激（DBS）就已經被廣泛使用。

多倫多大學的神經外科醫生Andres Lozano預估，全球每年約有1萬名患者接受DBS治療，迄今為止超14萬人接受過這一治療。但是幾十年過去，對於其機制仍然不清楚。

S13-16：致病機理

患者大腦黑質緻密帶多巴胺能神經元死亡、α-突觸核蛋白錯誤摺疊形成路易小體。是帕金森疾病的核心病理學特徵。但是，該領域對於α-突觸核蛋白錯誤摺疊這一致病原因還存在爭議。

S17：4大問題及展望

第一、帕金森症是如何開始的？

大腦神經系統損傷可能在症狀出現前20年就已經存在了。當患者出現臨床症狀時黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。所以當患者確診時，神經死亡程度已經無法逆轉了。而且，非運動症狀（睡眠障礙等）出現在運動症狀之前。但是，我們並不清楚哪些存在非運動障礙的患者將會發展成帕金森症。

下一步：許多研究團隊正在篩選血液、尿液生物標誌物或者大腦成像標記物，以便能夠客觀預測和診斷帕金森。

第二、α-突觸核蛋白的角色？

如果α-突觸核蛋白是帕金森症的致病因素之一，那麼阻止其聚集的治療手段或許可以阻止病情惡化。但是這一推測有待確認。

下一步：幾個靶向α-突觸核蛋白的療法目前正處於臨床初期階段。同時，科學家們正在開發檢測α-突觸核蛋白的大腦成像技術，有望用於疾病的早期診斷。

第三、腸道對於帕金森症的意義？

如果導致帕金森症的病理開始於腸道，那麼我們可以通過改變腸道微生物或者增加腸道粘膜健康，阻止中樞神經系統受損。已有研究表明，帕金森患者在運動障礙出現之前，常常伴隨有腸道問題。但是腸道微生物與帕金森之間的關聯性還未知。

下一步：科學家們試圖解析發病初期的致病機理，從而弄清楚腸道在其中發揮的作用。

第四、如何對帕金森進行分型？

醫生需要提供治療有效性，必須弄清楚哪類患者服用哪類藥物、接受哪些治療。帕金森亞型有利於合理設計藥物臨床試驗，從而給患者及其家屬提供更多的預後信息。

下一步：基因研究將為疾病分型提供一定的線索。

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