IBD臨床研究：我們可以從SONIC中學習到什麼？

作者：毛仁、Shomon Ben-horin、陳�F湖

SONIC（The Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s Disease）研究是炎症性腸病（IBD）領域影響最為深遠的多中心、隨機、雙盲、對照的臨床研究之一，共納入全球92箇中心共508例既往無使用過免疫抑制劑或生物製劑的克羅恩病（CD）患者， 研究歷時3年餘得以完成[1]。SONIC研究旨在回答的關鍵問題是：在CD升階梯治療中，對於激素或5-ASA無效的患者，CD藥物是選擇免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA），還是生物製劑英夫利昔單抗（IFX），抑或是兩者聯用。SONIC研究的核心結論是IFX聯用AZA組26周無激素臨床緩解率和粘膜癒合率均高於IFX單用組和AZA單用組。這些主要研究結果2010年發表於新英格蘭雜誌（NEJM），至今已經被引用800餘次。此外， 基於SONIC研究、圍繞粘膜癒合和深度癒合等IBD領域具有里程碑意義治療理念的後續研究分析還陸續發表在Gastroenterology、GUT、Clinical Gastroenterology Hepatology、Aliment Pharmacol Ther和Inflamm Bowel Dis等頂尖雜誌，在IBD領域具有重要的影響[2-6]。

那麼，我們可以從這一成功的臨床研究中可以學到什麼呢？

一、從臨床中來，到臨床中去，緊扣臨床問題開展臨床研究

在SONIC研究之前，指南推薦中-重度CD患者的治療應該“升階梯”[7]，但在升階梯治療藥物選擇中，到底是選擇生物製劑IFX，還是生物製劑IFX與免疫抑制劑AZA聯用，存在較大爭議，一直沒有定論。SONIC正是針對這一臨床問題開展的多中心臨床研究，用較高等級的循證醫學證據回答了這一重要臨床問題。SONIC研究告訴我們，從臨床實踐中提出臨床問題，並凝練成科學問題，進而開展高質量的臨床研究，研究成果才能真正為臨床實踐所用， 改變臨床決策，這也是SONIC被如此廣泛引用的根本原因所在。

二、設計趨於“簡單”，指標選取“有說服力”，過程力求規範

如上所述，SONIC研究是基於重要臨床問題而凝練出的創新性科學問題，該研究是對臨床常用治療方案的優化探索，並不涉及新葯試驗，在科研設計上做到了力求簡單、簡單、再簡單，將研究的“點”集中在常規治療方案的療效和安全性對比，簡單直接地對所提出的科學問題進行回答。SONIC研究中涉及三種治療方案的對比，而不是兩種藥物或方案的對比，這更貼近真實世界的臨床實踐。因為在臨床實踐中，治療方案的選擇往往不是兩種方案中的非此即彼，而是三種或甚至更多治療方案的權衡選擇。

SONIC在研究過程方面做到了儘量規範，從臨床研究的註冊、樣本量估算、患者入組和排除標準、隨機化、觀察終點的界定、統計分析、不良事件記錄等。除了正文中的主要圖表，還有19頁的附加圖表進行信息補充。

值得提出的是，SONIC研究的亮點之一在於次要觀察終點的選擇---粘膜癒合。選取合適的臨床觀察終點，是臨床研究成功與否和影響力高低的關鍵所在。粘膜癒合較活動性指數評分（CDAI）等臨床指標更客觀、重複性更好，而且與CD患者臨床結局密切相關，將粘膜癒合作為觀察終點大大增加了SONIC研究的創新性和影響力。

三、充分挖掘研究數據，使研究成果產出最大化

SONIC研究最核心的結果發表於NEJM，但一項大規模的高質量臨床研究所獲得的有用數據是非常寶貴豐富的，一篇文章並不能涵蓋這些有用信息，因此NEJM發表之後，不少研究者又將其他重要數據進行挖掘、陸續發表出來。Colombel JF等分析了不同組別間26周深度癒合率的差別，結果表明SONIC研IFX聯用AZA組的深度癒合（臨床緩解+粘膜癒合）和生物學緩解（臨床緩解+粘膜癒合+CRP恢復正常）均明顯高於單用組[2]。Peyrin-Biroulet L等分析了臨床活動指數（CDAI）、CRP和內鏡下活動度之間的相關性[5]。Ferrante M等則詳盡分析了26周粘膜癒合和內鏡下粘膜改善與50周無激素緩解率之間的關係[4]。Bouguen G等探討了作為6-TGN的替代標記物--平均紅細胞體積（MCV）與臨床結局的關係，結果表明，26周時MCV較基線增加＞7fl者的無激素緩解率和粘膜癒合率高於MCV增加＜7fl者[6]。而IFX藥物谷濃度與臨床結局的關係由Reinisch W等進行了分析報道[3]。

值得注意的是，將一項大規模臨床研究的不同重要數據以不同的文章展示出來，這與將一篇文章的數據故意拆成多篇小文章和惡意一稿多投存在本質區別。

四、SONIC為精準治療開啟篇章，引發後續熱點研究

1.IFX與甲氨蝶呤（MTX）聯用療效是否優於IFX單用？SONIC研究表明，對中-重度活動期的CD，IFX與AZA的療效高於IFX單用，那麼IFX與其他免疫抑制劑如MTX聯用效果如何呢？2014年，Feagan BG等在Gastroenterology上發表的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗並未得出與SONIC研究類似的結論，該研究結果表明，IFX與MTX聯用療效與IFX單用無區別[8]。

2.IFX與AZA聯用是否會導致腫瘤和機會性感染髮生風險增加？在SONIC研究中，對於願意繼續治療的患者，治療時間將會延長至50周。已有研究表明，長期使用AZA可能增加非霍奇金淋巴瘤發生風險[9]，而長期使用IFX是否會導致腫瘤和機會性感染髮生風險增加存在爭議[10, 11]，因此SONIC研究發表之後，有不少學者對長期IFX與AZA聯用（＞1年）的安全性表示擔憂。其後，多個基於國家數據庫、探討腫瘤和機會性感染風險相關的病例-對照研究陸續開展和發表。基於這些研究結果，2014年和2015年歐洲炎症性腸病學會（ECCO）針對上述熱點問題分別發表了兩份指南[12, 13]。

3.IFX和AZA何時可以停藥？由於長期聯用IFX與AZA帶來的潛在的風險和醫療成本增加，CD患者何時停藥理所當然成為IBD研究領域的熱門話題。目前，由比利時Edouard Louis教授牽頭的Biocycle（Biological therapy cycles）歐洲多中心研究正在進行中，該研究對聯用IFX+免疫抑制劑獲得臨床緩解＞6個月的患者隨機分為繼續聯用組、單用IFX組和單用免疫抑制劑組，旨在比較三組之間的複發率。Biocycle研究能否回答這一問題令人期待。

4.哪些患者適合IFX和AZA聯用？SONIC研究的亞組分析結果顯示，基線CRP≥0.8mg/dL和內鏡下活動病變患者療效最佳，而CRP＜0.8mg/dL和內鏡下無活動病變的患者，三組療效無統計學差異。換言之，基線CRP≥0.8mg/dL和內鏡下活動病變的患者才能真正從聯用治療中獲益。基於這一研究結果，探討哪些因素能預測生物製劑療效成為IBD領域的另一熱門話題，圍繞這一臨床問題的大量臨床研究已完成或正在進行中。

綜上所述，SONIC研究之所以在IBD領域具有深遠的影響，不僅在於研究本身立足於重點和熱點臨床問題，在研究設計、指標選取和研究過程上力求規範，更在於其引發了後續很多IBD臨床研究的熱點。從某種程度上講，SONIC研究不僅影響了我們的臨床實踐，更影響了IBD領域的臨床研究方向。我們學習SONIC研究不但要利用其結論來指導IBD的臨床實踐，還應該借鑑其科研選題、科研設計、研究資料挖掘等優秀的方面來幫助我們提高臨床研究水平。

參考文獻

[1].Colombel, J.F, et al, Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med, 2010. 362(15): p. 1383-95.

[2].Colombel, J.F, et al, Randomised clinical trial: deep remission in biologic and immunomodulator naive patients with Crohn's disease - a SONIC post hoc analysis. Aliment Pharmacol Ther, 2015. 41(8): p. 734-46.

[3].Reinisch, W, et al, Factors associated with short- and long-term outcomes of therapy for Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015. 13(3): p. 539-547.e2.

[4].Ferrante, M, et al, Validation of endoscopic activity scores in patients with Crohn's disease based on a post hoc analysis of data from SONIC. Gastroenterology, 2013. 145(5): p. 978-986.e5.

[5].Peyrin-Biroulet, L, et al, Clinical disease activity, C-reactive protein normalisation and mucosal healing in Crohn's disease in the SONIC trial. Gut, 2014. 63(1): p. 88-95.

[6].Bouguen, G, et al, Change in erythrocyte mean corpuscular volume during combination therapy with azathioprine and infliximab is associated with mucosal healing: a post hoc analysis from SONIC. Inflamm Bowel Dis, 2015. 21(3): p. 606-14.

[7].Lichtenstein, G.R, S.B. Hanauer and W.J. Sandborn, Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol, 2009. 104(2): p. 465-83; quiz 464, 484.

[8].Feagan, B.G, et al, Methotrexate in combination with infliximab is no more effective than infliximab alone in patients with Crohn's disease. Gastroenterology, 2014. 146(3): p. 681-688.e1.

[9].Siegel, C.A, et al, Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(8): p. 874-81.

[10].Toruner, M, et al, Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2008. 134(4): p. 929-36.

[11].Fidder, H, et al, Long-term safety of infliximab for the treatment of inflammatory bowel disease: a single-centre cohort study. Gut, 2009. 58(4): p. 501-8.

[12].Rahier, J.F, et al, Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2014. 8(6): p. 443-68.

[13].Annese, V, et al, European Evidence-based Consensus: Inflammatory Bowel Disease and Malignancies. J Crohns Colitis, 2015. 9(11): p. 945-65.

作者簡介：

毛仁，歐洲IBD學會（ECCO）青年成員、中華醫學會消化病學分會IBD學組青年俱樂部成員。以第一或共同第一作者在Gastroenterology、Endoscopy等雜誌發表IBD相關論文多篇，獲國家自然科學基金青年項目等科研基金。2014年亞洲IBD學會（AOCC） “Distinguished Investigator Award”、Best Abstract Award獲得者。2015年獲得ECCO評選出的4個CONFER Case之一。參加2015年ECCO關於狹窄型CD指南在線教育課程製作。參加2016年ECCO關於Withdrawal of Biologic Therapy 共識意見的制定工作。

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