在進行APTT、試驗時若加入APC,由於APC使因子Ⅴa和Ⅷa滅活,APTT出現延長。如果加入APC後APTT不延長或延長的程度減輕,稱為抗活化的蛋白C症(APCD)
(一)發病原因
APCD中的因子Ⅴ Leiden變異呈常染色體顯性遺傳。
(二)發病機制
APC-R的發生及其機制存在種族和地區的差異,除因子Ⅴ Leiden變異外,可能還有因子Ⅴ其他基因位點突變或因子Ⅷ基因突變以及獲得性因素等不同機制。通過深入研究發現,APCD有先天性和獲得性之分,前者多為凝血因子的遺傳性缺陷所致,最常見的為因子ⅤLeiden變異。在正常情況下,APC在Arg506處裂解因子Ⅴa,使後者失去促凝活性。因子Ⅴ Leiden變異是指因子Ⅴ基因1691位核苷酸發生錯義突變(G→A),致使因子Ⅴ分子第506位氨基酸由Arg變為Gln,從而不受APC的裂解。突變形成的因子Ⅴ仍具有正常的促凝活性,又能抗拒APC的裂解作用,致使機體處於高凝狀態。其他遺傳性缺陷還有因子Ⅴ306位點突變、因子Ⅷ變異等。獲得性APCD常見於抗磷脂抗體陽性的患者。
主要表現為深靜脈血栓形成。
1.診斷標準和依據 張之南主編的《血液病診斷及療效標準》一書中擬定的國內診斷標準。
(1)有靜脈血栓形成或無癥狀。
(2)抗活化蛋白C敏感比值(APC-SR)<2或校正的抗活化蛋白C敏感比值(n-APC-SR)<0.84。
2.國外診斷標準
(1)有靜脈血栓形成或無癥狀。
(2)常染色體顯性方式遺傳。
(3)有純合子和雜合子:純合子的n-APC-SR值<0.4,雜合子的n-APC-SR在0.4~0.7。
(4)因子Ⅴ基因分析大多有FⅤ Leiden。
3.診斷評析
(1)雖然APCD與靜脈血栓密切相關,但並非APCD者必定發生血栓。歐美國家的調查表明在正常高加索人群中APCD的發生率可高達15%,但有相當一部分患者可終身無血栓發作史。APCD患者在妊娠、手術、口服避孕藥時和伴有其他抗凝因子缺乏,如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏等危險因素時,血栓形成的危險性會明顯增加。因此,對於有血栓發作的APCD患者,應注意除外合并蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的先天性或獲得性缺乏,併除外其他血栓高危因素,包括是否有抗磷脂抗體陽性。
(2)雖然APCD多呈常染色體顯性遺傳,但基於上述理由,家族其他成員可能不出現血栓發作。所以,家族史對診斷的幫助不大。
(3)雖然診斷標準中給出了APC-SR和n-APC-SR的參考值,但採用不同來源的試劑得到的結果有所不同。因此,各試驗室應建立自己的正常參考值。
(4)除試劑外,APC-APTT、試驗還受其他因素的影響,如蛋白S和因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ水平降低,口服華法林治療、抗磷脂抗體等均可影響之。因此,許多APC-R雜合子被遺漏或誤診。因此,有人採用改良試驗,即用缺因子Ⅴ血漿稀釋被測血漿,可有效糾正其他抗凝因子缺乏或抗凝葯物的影響,其特異性及敏感性大大提高,尤其是對於因子ⅤLeiden變異所致的APC-R,特異性可達98.8%,敏感性幾乎為100%。另外,發色底物法的主要優點也在於它不受抗凝葯或其他凝血因子影響,如與APC-APTT、試驗合用,有利於提高診斷率。抗磷脂抗體包括狼瘡樣抗凝物及抗心磷脂抗體可干擾APC-APTT、試驗,造成APC-SR偏低。使用血小板提取液可排除抗磷脂抗體的影響。
(5)送檢標本的處理十分重要。APC-SR是計算患者與正常人的測定結果的比值,因此,如果患者的待測血漿經過冷凍保存,正常對照血漿也應經過相應的冷凍。另外,凍融後的血小板可對試驗產生影響,使APC-SR明顯降低,故在分離標本時應盡量除去血漿中的血小板。
①APC-APTT試驗;②發色底物法;③DNA分析,採用最多的是APC-APTT試驗。它包括兩份APTT試驗,一份標本中加入APC;另一份中不加APC。結果以APC敏感比值(APC-SR)表示:
APC-SR=(不加APC的APTT)/(加APC的APTT)
正常情況下,APC-SR≥2。
也可將患者APC-SR除以正常人APC-SR,求得校正的APC-SR,即n-APC-SR。正常情況下,n-APC-SR>0.84,<0.84可診斷為APC抵抗。對於因子Ⅴ Leiden變異,其雜合子患者的n-APC-SR在0.45~0.70,純合子患者<0.45。但APC抵抗是否由FⅤ Leiden所致,只有通過基因分析才能確定。
發色底物法是基於APC可滅活因子FⅧa從而限制FⅩa形成的原理,通過檢測FⅩa水解酚胺的活力,間接反應APC抵抗。此方法測得的APC-SR與APC-APTT、試驗結果基本一致。
DNA分析是運用PCR技術和核苷酸序列分析來確定因子Ⅴ的基因突變,並判斷患者為雜合子或純合子狀態。
根據病情、臨床表現、癥狀、體征選擇做B超、CT、X線、心電圖、生化、血尿便等檢查。
主要需除外合并蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的先天性或獲得性缺乏,以及其他獲得性因素,如存在抗磷脂抗體。
可服用華法林預防。
(一)治療
1.肝素治療 出現深靜脈血栓時,可選用肝素。
2.華法林治療 主要預防複發。
(二)預後
血栓形成後經治療癥狀可緩解。
注:僅供參考,身體疾病請咨詢專業醫生。
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