低促性腺激素性性腺功能減退(HH)包括一大組疾病，先天性GnRH神經元缺陷、垂體促性腺激素缺乏或分子結構異常、慢性全身性疾病、精神應激、嚴重體重丟失或長期劇烈運動都可引起促性腺激素缺乏。此外，促性腺激素缺乏也是一些先天性綜合征(如Prader-Willi綜合征，Laurence-Moon-Biedl綜合征等)的一個組成成分。促性腺激素缺乏的程度也具有不均一性，一個極端是完全無青春期性成熟，另一個極端是青春期延遲，中間是不同程度的過度類型。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症的病因

(一)發病原因

IHH的遺傳特性在家系分析資料中不是單一類型，至少有3種不同的遺傳方式。

一些家系分析的結果發現一個嗅覺缺失的父親生育了嗅覺缺失和(或)性腺功能減退的兒子，而所生的女兒性腺發育和嗅覺正常。更為有趣的例子是父親是卡爾曼綜合征患者，經過長期人絨毛膜促性腺激素治療後，結婚並生育了患卡爾曼綜合征的兒子。這些家系例證與常染色體顯性遺傳一致。另一些家系則是祖代和父代家庭成員沒有發現異常，第3代的兒女中男性和女性都有嗅覺缺失和性腺功能減退患者，這種遺傳方式顯然符合常染色體隱性遺傳。此外，還有一些家系父親正常，母親是攜帶者，生育的子女中，只有男性出現性腺功能減退和(或)嗅覺缺失。而女兒結婚後，生育的女性子代表現正常，而男性子代是卡爾曼綜合征患者，屬於X-連鎖遺傳。這種遺傳的不均一性不僅表現在遺傳方式上，即使是同一遺傳方式也存在表達的不均一性，即同一家系發病的成員中，可有單純性腺功能減退而無嗅覺缺失，或只有嗅覺缺失而無性腺功能減退;嗅覺缺失的程度也存在差異，一些受累家庭成員的嗅覺缺失是不完全的，只有嗅覺減退。一個更為突出的例證是一對20歲同卵孿生兄弟，其中一個是典型的卡爾曼綜合征患者，而另1個只有嗅覺缺失，生殖器官發育正常，血漿促性腺激素和睾酮水平正常。

(二)發病機制

X-連鎖遺傳型卡爾曼綜合征的分子遺傳學基礎已經確定，X染色體短臂的末端部分是假常染色體區，這個區段的DNA序列與Y染色體的假常染色體區同源。當減數分裂時，X和Y染色體的這個區段會發生DNA配對和交換。假常染色體區的基因在男女兩性都是雙倍劑量，因而能避免X染色體的失活。這個區段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因、MI C2(一種細胞表面抗原)基因、點狀軟骨發育不全基因、智能減退基因、STS(類固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡爾曼綜合征)基因等。用基因圖技術可以確定KAL1基因位於Xp22.3區，靠近STS基因。在X-連鎖型卡爾曼綜合征患者中，已發現KAL1基因存在大的或小的缺失，點突變和各種無義突變，導致構架改變和過早出現終止密碼子。少數患者在密碼區未發現有突變，變異的部位可能是在啟動子區。鄰近基因的連帶缺失可引起卡爾曼綜合征、X-連鎖的魚鱗癬(STS基因缺失)、智能減退和(或)點狀軟骨發育不全。KAL1基因的不同突變方式轉錄出不同的基因產物，後者與臨床表現的不均一性有關。現在已可應用Southern印跡技術分析胎兒的DNA在產前診斷X-連鎖型卡爾曼綜合征。KAL1基因長約1.5Mb，編碼1個氨基酸的糖蛋白，在功能上這個蛋白具有細胞外神經黏附分子的特性，可能是GnRH神經元從胎兒時期的嗅板遷徙到下丘腦內側底部的引路蛋白。關於基因治療目前尚無可行的方案，但是KAL1基因及其編碼蛋白的結構已經闡明，有朝一日通過基因治療補充正常結構蛋白以預防卡爾曼綜合征不是完全不可能的事情。至於常染色體顯性遺傳和隱性遺傳2種類型的致病基因現在仍所知甚少，是否在某條常染色體中存在著和KAL1相似的基因，還是KAL1基因亦與常染色體遺傳類型有關?此外，單純表達低促性腺激素性性腺功能減退而無嗅覺減退的患者是否亦是KAL1基因起著關鍵的作用?這些問題還有待於進一步的研究結果來回答。

GnRH受體(GnRH-R)基因已經克隆出來，定位於第4號染色體長臂，是一種G蛋白耦聯膜受體，有7個穿膜區，N-端在細胞外，但是沒有細胞內C-端。受體的激活使磷酸酯酶活性增高和促進G蛋白介導的細胞內鈣動員。最近已有一個家系因GnRH-R突變引起IHH的病例報道，患者男性，22歲，嗅覺正常，未發現存在其他畸形。無鬍鬚，陰毛Tanner Ⅲ期，陰莖長6cm，睾丸容積8ml。精液分析精子密度3.91×106/ml，43%形態正常，5%活動，果糖和枸櫞酸鹽濃度顯著低於正常。血清睾酮水平2.8nmol/L，LH4.OU/L，FSH5.9U/L。LH和FSH對GnRH(100μg)興奮試驗的反應正常。LH8h脈衝分析(每10min采血1次)提示脈衝頻率正常，脈衝幅度減低(只相當於正常脈衝幅度的1/5)。患者的大姐14歲時青春期啟動，原發閉經和不育，B超發現雙側卵巢小，未見優勢卵泡。患者的父母和二姐性發育正常。GnRH-R基因3個外顯子DNA的擴增產物測序顯示患者和他的大姐有兩處複合雜合子突變，一處是受體細胞外第1環存在Gln106Arg突變，形成核苷酸317的腺嘌呤被鳥嘌呤取代;第二處是細胞內第3環的Arg262Gln突變，使785位核苷酸的鳥嘌呤被腺嘌呤替代。其母親只攜帶Gln106Arg突變，父親和患者的二姐只攜帶Arg262Gln突變。GnRH-R的細胞外第1環與受體的結合能力有關，實驗性Asn102Ala突變使GnRH-R完全失去了與GnRH結合的能力，Gln106Arg突變仍保存了一部分生物學反應，可能是受體激素複合物相對不穩定所致。GnRH-R細胞內第3環是受體信號傳遞的關鍵區域，Arg262G1n突變不影響受體與激素的結合，而影響G蛋白的耦聯和受體內在化等受體後反應。

GnRH基因缺失在小鼠的實驗研究中已成功地證明會發生低促性腺激素性性腺功能減退，提示GnRH基因突變是IHH的致病原因之一。但是對少數IHH患者的GnRH基因測序尚未發現存在缺失或點突變等異常。

為了研究和了解下丘腦GnRH的分泌方式和特性，一般是採取下列2種方法：一是對正常人頻繁採集外周血測定LH和(或)FSH，分析其脈衝頻率和幅度。根據前述每個GnRH脈衝能誘發出1個LH(和FSH)分泌脈衝的原則，LH的脈衝頻率必然是GnRH脈衝頻率的反映。LH脈衝幅度的高低則是每個GnRH脈衝的釋放量和性激素反饋調節共同作用的結果。二是研究IHH患者或動物模型的GnRH分泌方式，這對了解GnRH脈衝分泌的機制和制定外源性GnRH替代治療方案是非常重要的。在進行脈衝分析時，應該認識到：①雖然每個LH和FSH脈衝都是GnRH脈衝的反映，但是，不是每一個GnRH脈衝都會被垂體轉錄為可識別的LH和FSH脈衝，即LH和FSH脈衝數目不一定與GnRH的脈衝數目完全相等;②所有的LH和FSH脈衝應該是可以觀察到的，如果遺失一部分資料，對脈衝頻率和幅度的分析結論可能不準確;③影響脈衝分析的因素有激素測定方法的靈敏度、確定脈衝的方法和采血密度等，其中影響最大的是采血密度，采血密度與脈衝間期的長短密切相關，最適的采血密度是5～10min 1次。

以目前常用的放免測定方法，LH的脈衝頻率與GnRH脈衝的一致率比FSH脈衝高，這是因為FSH的半衰期較長，LH和FSH固有的分泌方式不同以及性激素、抑制素、激動素和卵泡抑制蛋白對2種促性腺激素的調節作用不同所致。例如成年男子的睾酮水平或女子卵泡中期的E2水平對FSH的抑制作用大於LH，以及GnRH脈衝頻率的改變可以改變LH/FSH釋放的比例等。正常成年男子的LH脈衝間期約為90～120min，即24h出現12～16個脈衝。正常成年男子的LH脈衝頻率有相當的變異，24h只有7個脈衝仍有正常的性發育和生育能力的例子已有報道。正常成年女子的LH脈衝間期有明顯的月經周期影響，卵泡早期(月經第2～6天)約為100min，脈衝幅度中等，睡眠時脈衝釋放幾乎完全停止。卵泡中期(月經第7～10天)約為60min，脈衝幅度降低，睡眠時有脈衝出現。卵泡晚期(月經第11～14天)約為70min，脈衝幅度增加，晝夜脈衝無差別。黃體早期(排卵第1～4天)約為100min，大脈沖(幅度>15U/L)和小脈衝(<5U/L)並存。黃體中期(排卵第5～9d)約為200min，小脈衝佔50%。黃體後期(排卵第10～14天)約為300min，大脈衝減少到1～2個/24h，幾乎全部為小脈衝。

男性IHH患者的LH脈衝分泌異常(至少每10分鐘采血1次)有下列幾種方式：①無脈衝分泌，和青春期前兒童的情況一樣。這種分泌方式在IHH男性患者中最多見，約佔全部病例的75%。②夜間出現脈衝分泌，和青春期啟動早期兒童的情況相似。這些患者往往有青春期啟動史，睾丸相對較大，但是以後出現停滯，未能完成青春期發育過程，因而又稱為青春期停滯型。③脈衝幅度低，這種小脈衝不足以興奮睾丸的賴迪細胞合成和分泌睾酮。④脈衝頻率不足，24h不足7個脈衝，在脈衝出現時睾酮的分泌可達21.0mmol/L，但是隨著LH脈衝的消失，血清睾酮水平逐漸降低，不能維持在正常範圍，不能維持生殖器官和第二性徵的發育。女性IHH或下丘腦閉經患者的LH脈衝分泌異常和在男性IHH患者所見到的相同，亦可分為無脈衝型、青春期停滯型、脈衝幅度減低型和脈衝頻率減慢型4種分泌方式異常。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症的癥狀

IHH患者在青春期前如無小陰莖、隱睾或其他器官或軀體異常，一般不易發現。大多數患者是因為到了青春期年齡無性發育而求醫，少數患者有過青春期啟動，但是中途發生停滯，性成熟過程未能如期完成，這些患者的睾丸容積較大，可達到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平。約90%的患者的喉結小，陰毛和腋毛缺如，少數患者可有少量陰毛生長(Tanner陰毛Ⅱ期)。80%的患者骨齡落後於實際年齡。40%有嗅覺缺失或嗅覺減退。20%有男子乳腺增生。可有小陰莖、隱睾和輸精管缺如。還可伴發其他軀體或器官異常，如面顱中線畸形：兔唇、齶裂、齶弓高尖和舌系帶短。神經系統異常：神經性耳聾、眼球運動或視力異常、紅綠色盲、小腦共濟失調、手足連帶運動和癲癇。肌肉骨骼系統異常：骨質疏鬆、肋骨融合、第4掌骨短、指骨過長和弓形足。其他系統異常：皮膚牛奶咖啡斑。腎發育不全或畸形、先天性心血管病(主動脈弓右位、鎖骨下動脈狹窄、房室傳導阻滯和右心肥大等)。身高一般正常，少數患者身材矮。肥胖，智力一般正常。

IHH的臨床表現與下丘腦GnRH脈衝分泌異常的類型有關，將男性IHH患者的臨床表現和LH脈衝分析的結果對比觀察可以發現，無脈衝分泌型患者可分為兩部分：第一部分患者例數最多，病情較重，從未有過自發的青春期發育，睾丸小，平均容積約為3ml，睾丸活檢組織學所見與青春期前兒童毫無二致，常常伴有嗅覺缺失或嗅覺減退。平均血清LH水平為1.7±0.3 U/L，FSH 2.1±0.2 U/L。少數患者的LH和FSH減低到可檢出範圍以下。可有隱睾和陰莖小。第二部分患者例數較少，約佔本類型患者的23%。病情較輕，有過不完全的自發性青春期發育，中間發生了停滯。睾丸較大，容積可達3～8ml，睾丸活檢顯示無精子發生、成熟停滯或甚至正常的精子發生。嗅覺一般正常，無隱睾和小陰莖。但是，血清LH和FSH的平均水平與第一部分患者無明顯差別。青春期停滯型患者夜間有LH脈衝分泌，在14～15歲時有過青春期啟動，有一定程度的性成熟表現，睾丸容積可達8～12ml，可有自發的陰莖勃起和性衝動，但是性發育未能繼續進行下去，停留在青春期早期階段。無嗅覺缺失或減退，血清LH和FSH水平平均可達正常值範圍低限。脈衝幅度減低型患者睾丸容積3～6ml，血清睾酮水平1.1～3.5nmol/L，LH和FSH水平低於正常。脈衝頻率減慢型患者由於在脈衝出現時有睾酮分泌，血清睾酮水平波動在3.8～21.0mmol/L之間，有一定程度的性發育，睾丸容積可達10～15ml，無嗅覺缺失，可有男子乳腺增生，是IHH中病情最輕的一種類型。

IHH的診斷有相當大的難度，對可疑的IHH患者要詳細採集病史，了解宮內和幼年生長發育的情況，是否存在生長停滯。一般地說，IHH的生長停滯相對較輕，身高基本上在同齡兒童正常身高的範圍以內，但是，由於性激素長期處於低水平，過了青春期年齡的患者四肢生長過度，形成類無睾體型(下部量>上部量，指距>身高)。有陽性家族史的患者應儘可能進行家系分析，目前已證實的遺傳方式有3種：X-連鎖、常染色隱性和常染色體顯性，存在其他遺傳方式的可能性不能排除。體格檢查要特別檢查嗅覺，有嗅覺缺失或嗅覺減退者病情較嚴重。一部分患者可能有紅、綠色盲，齶裂和(或)兔唇等中線發育畸形，其他發育異常可見於中樞神經系統、骨骼和腎臟等，智力一般正常。兒童期陰莖小，睾丸可能下降不全。青春期年齡後沒有性發育的徵象。骨齡落後於實際年齡。腎上腺皮質功能初現在6～8歲時如期啟動。血清促性腺激素和性激素仍處於青春期前的低水平，GH水平正常。當根據臨床表現和實驗檢查仍不足以確定診斷時，則需要長期的追隨觀察，一般把18歲作為一個界限，超過18歲仍無青春期啟動者可診斷為IHH。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症的診斷

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症的檢查化驗

1.血清性激素水平低於正常，LH和FSH水平正常低限或低於正常。

2.GnRH興奮試驗無論是男性或女性患者，LH的分泌反應一般是減低的，少數患者完全無反應或反應正常。同一患者的LH反應可以和FSH反應不一致。

3.血清PRL基礎水平正常，PRL對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和氯丙嗪興奮試驗的反應一般正常，少數反應減低，個別反應過強。

4.患者的甲狀腺功能(臨床表現和TT4，TT3，FT4，FT3和TSH)正常，TRH興奮TSH試驗一般反應正常，ACTH和皮質醇的晝夜節律正常，皮質醇對ACTH興奮的反應正常。

5.尿濃縮功能正常。

以上資料說明除下丘腦-垂體-性腺軸系外，腺垂體的PRL，GH，ACTH和TSH功能正常，神經垂體功能也正常。

1.有陽性家族史的患者應儘可能進行常染色體檢查，做家系分析。

2.檢查嗅覺、紅、綠色盲等。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症的鑒別診斷

主要是特發性青春期延遲。特發性青春期延遲患兒生長遲緩，骨齡落後於實際年齡，性幼稚，血清促性腺激素和性激素水平低，以及促性腺激素對GnRH興奮無反應或反應減低等特點，與IHH非常相似，難以相互鑒別。多年來不少學者作了大量的研究，試圖尋找一種鑒別診斷試驗有效地將這2種情況鑒別開來，現將這些試驗簡要介紹如下。

1.氯丙嗪興奮PRL試驗 這一試驗的理論基礎是氯丙嗪具有拮抗下丘腦多巴胺能神經元釋放多巴胺的作用，因而解除了多巴胺對垂體泌乳素細胞的抑制，使PRL分泌增多。IHH患者往往不是單一的GnRH分泌缺陷，可能亦存在下丘腦其他方面(包括PRL分泌的調節)的功能異常。此外，性激素可以改變垂體泌乳素細胞對多巴胺抑制作用的反應性，促進PRL的合成和釋放。試驗宜在上午8～9時進行，氯丙嗪劑量0.33mg/kg肌內注射，於-15，0，15，30，45，60和90min分別在前臂靜脈采血測定PRL。結果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都>15μg/L，未經治療的IHH患者<5μg/L。經過HCG或睾酮治療6個月的IHH患者的PRL峰值達到了正常成年男子水平。

2.甲氧氯普胺興奮PRL試驗 甲氧氯普胺的商品名為胃復安或滅吐靈，是一種多巴胺阻滯劑，有顯著的刺激PRL釋放作用。不良反應比氯丙嗪輕。劑量為10mg/m2或2.5mg於上午8～9時靜脈推注，於-15，0，15，30，45，60和90min分別在前臂采血測定PRL。結果是血清PRL峰值在特發性青春期延遲和IHH之間有相當的重疊或無法區別。

3.促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮PRL試驗 TRH是一種PRL釋放因子，垂體泌乳素細胞膜上有TRH受體，能與TRH結合，興奮PRL的分泌。試驗方法為禁食過夜，次晨8時建立靜脈通道，單劑靜脈推注TRH5μg/kg，最大劑量不超過200μg，於-15，0，15，30，45，60和90min分別在前臂采血測定PRL，以PRL的反應峰值進行判斷，特發性青春期延遲和正常成年男子>22μg/L，IHH患者<22μg/L。

4.36h GnRH脈衝治療前後GnRH興奮試驗 GnRH 100μg單次靜脈推注，於-15，0，15，30，45，60和90min分別采血測定LH和(或)FSH，特發性青春期延遲的LH反應峰高高於IHH，但是45%有重疊，FSH峰值兩組無差異。接著通過脈衝泵每90min皮下注射GnRH 5μg，連續36h。然後重複GnRH 100μg單劑興奮試驗，結果第2次興奮試驗LH峰值在特發性青春期延遲組比IHH組高5倍，峰高的絕對值在特發性青春期延遲組>3U/L，IHH組≤3U/L。△FSH/△LH比值特發性青春期延遲組<0.55，IHH>0.55。

5.GnRH激動劑興奮試驗 試驗第1天晨8時前臂采血測定LH，FSH和睾酮，次日凌晨4時皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1μg/m2，4h後(第2天晨8時)再次采血測定LH，FSH和睾酮，特發性青春期延遲組LH峰值升高20U/L，FSH升高10U/L，睾酮升高3倍;IHH組LH峰值升高3U/L，FSH升高2U/L，睾酮無變化。

6.去氫表雄酮(DHEA)及其硫酸鹽(DHEAS)測定 DHEA和DHEAS是腎上腺皮質功能初現的標記物，正常兒童在青春期啟動前約2年(約在年齡6～8歲時)血漿DHEA和DHEAS開始升高，而其他腎上腺皮質類固醇的水平無變化，稱為腎上腺皮質功能初現。DHEA和DHEAS水平的升高在20～30歲達到高峰，此後逐漸下降。特發性青春期延遲患兒的腎上腺皮質功能初現延遲發生，而IHH患者如期發生，如果患兒年齡超過6歲，通過測定血漿DHEA和DHEAS水平，有可能將這2種情況鑒別開來，即IHH患者的DHEA和DHEAS水平顯著高於特發性青春期延遲。

7.睾酮測定 測定上午8時的血清睾酮值亦有助於特發性青春期延遲和IHH的鑒別，如果上午8時的睾酮水平>0.7nmol/L，提示睾丸在15個月內開始增大(>4ml)，預示著青春期啟動將發生，患者很可能是特發性青春期延遲。

上述鑒別診斷試驗中，除了甲氧氯普胺試驗外，其他鑒別的方法都提示特發性青春期延遲和IHH患者之間是有區別的，經統計學處理差異顯著或十分顯著。但是，大多數試驗的測定值在特發性青春期延遲組和IHH組非常接近，作為鑒別點的可靠性或特異性較差。此外，例數都較少，其可行性仍需大量病例的檢驗。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症的併發症

目前無相關資料。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症的西醫治療

(一)治療

1.性激素替代治療 性激素替代治療是IHH的基本治療措施。性激素替代治療的目的是促進第二性徵的發育和維持性功能。替代治療的原則是模擬正常的青春期過程，正常的青春期一般歷時4～5年。因此，替代治療的性激素劑量要從小量開始，以避免骨骺過早閉合導致矮身材。約在1年後增量至成人常規劑量，持續3～4年。

(1)睾酮替代治療：男孩的睾酮替代治療一般在14歲開始，可供選擇的睾酮製劑包括口服劑、肌內注射劑和皮膚貼劑。

十一酸睾酮(TU)：化學結構為3-氧雄烷-4烯-17β-+一酸，有較強的嗜脂性。口服劑在口服後和脂肪微粒一起在小腸經淋巴系統吸收，然後進入體循環，避免了其他口服睾酮製劑在肝臟被滅活(首過效應)和肝毒性的缺點。口服後血漿達峰時間有明顯的個體差異，平均約為4h，在體內酯鍵被降解而釋放出睾酮。連續服用後，血漿睾酮水平逐漸升高，在2～3周後達到平高，並長期保持穩定。十一酸睾酮注射劑單劑肌內注射後血漿睾酮達峰時間約在第7天，第21天後恢復到注射前水平。替代治療開始劑量為口服劑40mg/d，肌注劑每4周50～100mg，9～12個月後逐漸增加劑量至120～160mg/d，分2次口服或200mg，每2～3周肌注1次。持續3～4年。此後可適當減少劑量，以維持第二性徵和性功能達到或接近正常為原則。

庚酸睾酮(testoserone enanthate)：化學結構為3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，只有肌注劑，肌注後的吸收、分布和降解代謝和十一酸睾酮注射劑相似。替代治療劑量開始每4周肌注50～100mg，9～12個月後增量到200mg，每2～3周肌注1次，連續3～4年。

睾酮皮膚貼劑：每貼每天釋出睾酮4～6mg，每天一貼，貼於陰囊或其他部位皮膚，可以獲得比肌注劑更符合正常生理的血漿睾酮濃度，但費用較高。

睾酮長期替代治療可以產生的不良反應包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激症狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛、性慾亢進、痛性勃起(與劑量過大有關)、非特異性附睾炎(陰囊或腹股溝部疼痛、寒戰)、下肢水腫、體重增加、紅細胞增多(頭暈、腹痛、腹瀉、便秘)、過敏反應(皮疹、哮喘、神經血管性水腫)、注射局部反應(瘙癢、發紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發真菌感染或其他細菌感染)、脂質代謝紊亂和精神障礙(欣快感、注意力不集中、煩躁、情緒不穩定、失眠和暴力傾向)。

(2)雌激素替代治療：女孩的雌激素替代治療在13歲開始，目的是獲得接近正常的第二性徵發育和撤退出血。常用雌激素為炔雌醇(乙炔雌二醇)和結合雌激素，炔雌醇(乙炔雌二醇)的化學結構為19去甲孕-1，3，5-三烯-20炔-3，17α-二醇，是一種強效的口服雌激素，其活性為雌二醇的8倍，己烯雌酚的20倍。口服後達峰時間約為2h，t1/2為6～14h，生物利用度50%。結合雌激素是從妊娠馬尿中提取出來的複合成分雌激素，主要成分是雌酮、馬烯雌酮和17α-二氫馬烯雌酮，其他含量較少的成分還有17α-雌二醇、馬萘雌酮和17α-二氫馬萘雌酮等。開始劑量炔雌醇5μg/d或結合雌激素0.3mg/d，口服4～6個月或出現陰道出血後改為周期治療：炔雌醇或結合雌激素(劑量同前)每月連服20天，後10天同服甲羥孕酮10mg/d。雌激素的劑量可根據治療反應適當增加，炔雌醇可增量至10～20μg/d，結合雌激素可增量至0.625～1.25mg/d，持續2～3年。以後以最小有效劑量維持第二性徵、撤退出血和預防骨質疏鬆。雌激素的不良反應包括胃腸道反應(噁心、嘔吐、腹脹、腹痛、膽汁鬱積性黃疸、膽石症和胰腺炎)，泌尿生殖系統反應(陰道不規則出血、子宮肌瘤增大和陰道分泌物增加)，乳腺增大、脹痛和觸痛，皮膚反應(黃褐斑或黑斑病、多形性紅斑、結節紅斑、出血性皮疹、頭髮脫落和多毛等)，中樞神經系統反應(頭痛、偏頭痛、頭暈、鬱抑和舞蹈病)，誘發惡性腫瘤(已有報道長期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發病率增高，在雌激素替代治療期間應定期檢查乳腺。此外，子宮內膜癌的發病率增加4倍，在停葯後10年內仍有這種危險)，心血管系統反應(心肌梗死、肺梗死和血栓性靜脈炎的發病率增加)和血壓增高、體重增加、水腫、高血鈣、糖耐量減低和加重卟啉病等。

2.誘導精子發生或排卵治療 對IHH患者的治療策略應該是首先用性激素替代治療，當他們有生育的要求時，再用促性腺激素，或GnRH脈衝泵治療。先前的性激素替代治療不會影響後來誘導精子發生或排卵治療的療效。

(1)促性腺激素治療：常用的促性腺激素是絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)(人絕經後尿促性腺激素)聯合治療。由於尿促性素(HMG)較貴，一般是先注射絨促性素(HCG)。男性IHH患者的絨促性素(HCG)常用劑量為2000U，每周肌注3次，當血清睾酮達到正常範圍時，加用尿促性素(HMG)，後者的商品名人尿促性激素pergonal，每瓶含FSH75U和LH75U，每次瓶，每周注射3次。劑量應個別化，有些患者可能需要較大劑量，而另一些患者，每次肌注常規量的1/3～1/2即能有效地促進睾丸生長和誘導精子發生。達到最佳精子發生的程度約需1年的治療，此時即有使妻子受孕的可能。如果精子密度較低，則需要藉助輔助生殖技術幫助完成受精過程。

女性患者的常用方案為先注射尿促性素(HMG)1～2瓶，每天肌注1次，每月注射10～20天，待卵泡充分生長發育後，在末次注射尿促性素(HMG)12～24h肌注單劑絨促性素(HCG) 0.5萬～1萬U促排卵。一般誘導排卵的成功率可達90%，藉助輔助生育技術，受孕率50%～60%。多胎妊娠率約為20%。最重要的不良反應是卵巢過度刺激綜合征，卵巢增大、水腫、腹水、低血壓和休克。

(2)GnRH脈衝治療：應用攜帶型蠕動泵設定間歇時間、周期性皮下注射GnRH是治療IHH的一種重要而有效的方法。間隔時間一般設定為90～120min，每次皮下注射的劑量為GnRH(10肽)5～25μg或25ng/kg。男性患者連續應用，一般3個月後會出現青春期的變化，血清LH、FSH和睾酮水平升高至正常成年男子範圍，精液中出現成熟的精子。連續治療約1年具有使妻子受孕的能力。少數患者可能是因為皮下吸收不良，治療反應差，需要較大劑量，文獻報道最大劑量為200ng/kg。女性患者的給藥方案有2種，一種是每隔90～120min皮下給葯1次，每次給藥劑量5～25/μg，每月給葯20天。第2種是模擬正常月經周期的脈衝頻率，即每60min皮下給葯1次，共10天，每90min給葯次共7天和每360min給葯1次共5天。第2種給藥方案較為繁瑣，也沒有顯著提高療效，不被大多數臨床學家看好。GnRH脈衝治療女性患者的療效和促性腺激素治療相當，排卵率約為90%，受孕率50%～60%。女性患者對GnRH亦存在個體反應差異問題，因而GnRH的劑量也需要根據治療反應進行調整，文獻報道女性患者的最大劑量為100ng/kg。有些學者主張採用靜脈給葯途徑，即將蠕動泵連接的注射針頭安放在一靜脈內。靜脈給葯途徑有減少GnRH的劑量、可獲得更接近生理狀態的LH和FSH分泌以及較高的排卵率等優點。

(二)預後

1.長期靜脈給葯治療會給患者生活帶來不便，降低了患者對治療的順應性。有發生靜脈炎的危險。

2.雌激素替代治療已有報道，長期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發病率增高。子宮內膜癌的發病率增加4倍，在停葯後10年內仍有這種危險。

3.心肌梗死、肺梗死和血栓性靜脈炎的發病率增加。此外可有血壓增高、體重增加、水腫、高血鈣、糖耐量減低和加重卟啉病等。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症的護理

1.在雌激素替代治療期間應定期做乳腺，婦科，心血管系統等方面的檢查。

2.性激素替代治療劑量要從小量開始，以避免骨骺過早閉合導致矮身材。

參看

• 內分泌科疾病

注：僅供參考，身體疾病請咨詢專業醫生。

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