沙門氏菌何以殺死癌細胞――《大西洋》月刊

翻譯：Sylvia穎

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沙門氏菌引起食物中毒和傷寒症這兩點最為大眾熟知。每年，沙門氏菌致使數百萬人染疾。但在加州大學聖地亞哥分校的傑夫·哈斯蒂實驗室，沙門氏菌又變得不同。經過實驗人員培養和改良的沙門氏菌會消滅腫瘤，而不會給腸胃帶來災難。

哈斯蒂的團隊通過改變細菌基因從而生產出多種抗癌藥物，並使細菌達到一定密度後自我消亡。當這類細菌垂死掙扎時，會釋放出具有毒性的有效載荷殺死其周圍的腫瘤細胞。 “這就像一次自殺性的使命，”哈斯蒂說。但此類細菌並不是全部死亡。約10％會倖存，並會繼續擴大團隊數量，引發更多的自我毀滅及施藥回合。

這些工程菌只是在實驗室中的細胞和小鼠身上進行測試。所以，有關安全和效率的許多問題仍懸而未決，要想該初步探究成為合法正當的癌症治療方案仍有很長的路要走。

但是，這幾乎不是問題的關鍵。哈斯蒂所創造的是一個處在定時器上的益生菌，或者，更確切地說，一個有催醒按鈕的益生菌。哈斯蒂證明，細菌基因可以被改變並使其每隔一段時間生產並釋放出藥物，並且哈斯帝能夠設定細菌的基因遺傳規律。這不只對癌症管用，也對像糖尿病和高血壓這類需要常規藥物劑量治療的疾病管用。 “相比於癌症，這將為其他疾病提供更多治療的機會，”哈斯蒂說。將細菌轉變為醫療幫手―微生物組防治微生物感染的生態學方法―以讓細菌造福我們的生活。這類相關嘗試越來越多，哈斯蒂團隊所做的也是其中的一部分。

一個多世紀以來，科學家和醫生們一直試著用細菌來治療對抗癌症。 1891年，美國紐約市的外科醫生威廉·科萊（William Coley）向癌症患者體內注射鏈球菌來治療腫瘤，他認為微生物會引發免疫反應，也會毀滅癌細胞。科萊以這種方式對逾千人進行治療，有些人病情恢復，有些人則沒有效果。結果不一，該治療法逐漸地被忽視。

醫生漸漸開始意識到腫瘤不是無菌的，如同長期所想，腫瘤中通常包含許多微生物。厭氧菌，在我們的腸道中大量繁殖也極易在腫瘤中繁殖，氧氣含量低並且能夠躲避不時出現的免疫細胞。這種微生物的存在對科學家而言十分具有吸引力，因為在癌症醫學的挑戰之一就是讓藥物首先進入腫瘤部位。如果進入腫瘤中存在的微生物能夠被改造為藥物，該種微生物就會成為完美的特洛伊木馬。

首先，你需要選擇合適的微生物。沙門氏菌是一個不錯的選擇。它可以在沒有氧氣的環境中生存也易於在腫瘤中積聚。它也與現代生物學家們偏愛的大腸桿菌有著密切的聯繫。這意味著，遺傳學家所有研發大腸桿菌技術可以用於改造沙門氏菌。“我們可以很快打開這個巨大的工具箱，”哈斯蒂說。

但是，有一點需要注意―細菌是生物。它們成長、繁殖並引發免疫反應。其他科學家已經測試過攜帶藥物的沙門氏菌，最終效果很差。 “小鼠死亡”，來自亥姆霍茲中心從事感染研究的塞格弗裡德韋斯（Seigfried Weiss）說道。“小鼠體內承受大量的工程菌以致其發生中毒性休克。”所以，如果你想用沙門氏菌攜帶藥物進入腫瘤部位，需要採取一些方式控制工程菌的數量。

以上就是哈斯蒂團隊研究的內容，該項研究由學生奧馬爾領導。他們用不會引起疾病的毒性沙門氏菌做實驗，並以此生產抗腫瘤藥。他們還添加能夠殺滅工程菌周遭細菌的病毒基因，並巧妙地利用病毒基因讓沙門氏菌和其他細菌相互感知。

最後，工程菌具有了自我數量控制功能。一旦微生物數量達到一定規模，90％的細胞會同時破裂。而倖存的細胞可重新繁殖、破裂，循環往復，像鐘錶一樣。

當然，“無論怎麼改造，沙門氏菌依然是活性的，”來自馬薩諸塞大學醫學院的貝絲·麥克可米克（Beth McCormick）說。他們可能會被很大程度改造，但他們仍然是細菌，而且他們依然可以引發炎症及其他免疫問題。 “這些改造雖使感染繼續存在但是其活性保持了較低狀態，這可能會克服免疫反應類問題。這是重要而偉大的一步。”

工程菌這種自我毀滅的方式並不是僅僅使細菌停止生長。細胞破裂後產生的強大脈衝也將藥物直接送至腫瘤部位。這種方式可以很容易地讓細菌釋放出多種藥物。哈斯蒂團隊測試了三種藥物：鑽入哺乳動物細胞中的非特異性毒素，刺激免疫系統的物質，最後一種引起癌細胞自我消亡。

這個團隊的同事們，在麻省理工學院由桑吉塔巴蒂亞（Sangeeta Bhatia）領導，然後將微生物用於癌細胞擴散到肝臟無法治癒腫瘤的小鼠身上進行測試。在團隊看來，工程菌的表現沒有標準化療藥物好。但是，當團隊將工程菌和化療藥物一起使用，腫瘤縮小了三分之一，老鼠延長了一半的壽命。這很有意義，哈斯蒂說道。 “沙門氏菌可以在貧氧的腫瘤中繁殖，而化療藥物不能做到這一點。工程菌身處敵中發揮作用，化療在腫瘤生長邊緣發揮作用”。

這是有希望的，但也有許多問題還未解決。如果工程菌在人類身上進行測試，工程菌則需要更多的安全特點，以阻止它們生長、擴散或發生不可預知的變異。工程菌也需要更有效果；團隊中的實驗鼠被注射工程菌藥物後剛開始效果很好，但小鼠的腫瘤三週後又繼續生長。 “在我們思考在人類身上進行藥物測試前，還有很多事需要被探究，”哈斯蒂說。 “我想看看一些侷限性。”

哈斯蒂這麼做是對的。醫療技術有很長的歷史，在小鼠中試驗的結果看來令人欣喜，但在人們身上測驗不是這樣子的。例如，在20世紀90年代末，加州州立大學的戴維·David Bermudes）也研製出可以攜帶藥物進入腫瘤中的沙門氏菌。被實驗的小鼠和猴子表現良好，但當最終進行人體臨床試驗後，工程菌並沒有達到治療效果。

“我們可以證明其安全性，但無法測量抗腫瘤活性，”伯姆德斯說。 “在小鼠中，工程菌在第一時間擊中大範圍的腫瘤。在人類身上進行試驗後的研究顯示，工程菌只能針對三分之一的腫瘤且必須以高劑量。我們都知道老鼠不能預測腫瘤的治療，否則我們早已治癒癌症。”

儘管如此，伯姆德斯和許多其他科學家的想法一致，認為這種方法有可取之處。一些人試圖對沙門氏菌進行改造使之入侵癌細胞後立即釋放藥物。其他人則修改此類做法，要麼移除癌細胞躲避免疫系統攻擊的“保護罩”，要麼直接使免疫細胞更具活性。

“利用細菌抗擊腫瘤會面臨一項問題，就是缺乏腫瘤學家的認可，”韋斯說。 “很少有團隊進行該項目研究。但是，慢慢地，越來越多人會對此感興趣。新思路將拓寬這一領域，我敢肯定，細菌療法最終會進入臨床。”

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