肝癌早期症狀

1、食慾明顯減退：腹部悶脹，消化不良，有時出現噁心、嘔吐。

2、肝痛：肝區可有持續性或間歇性痛苦悲傷，有時可因體位變動而加重。

可放射至後背或右肩。晚期肝癌可突然發生劇烈腹痛和腹膜刺激症，這多是由於癌腫結節壞死或出血至腹腔所致。此時病人常常以急腹症的施展闡發到急診室就診。

3、全身衰竭：嚴重乏力、消瘦、進行性貧血及出現水腫。

4、黃疸、腹水、皮膚瘙癢：是肝癌的常見症狀。

約有1/3的病例在發病過程當中有黃疸。出現黃疸的緣故原由為癌腫侵犯肝內主要膽管，肝門淋巴結轉移癌壓迫肝外膽管。腹水常常因為病人原來就患有肝硬化，癌組織侵入靜脈而形成癌栓，癌結節壓迫門靜脈所致。腹水往往儲蓄積累甚速，可呈草黃色或血色。皮膚瘙癢是肝病、肝癌病人的常見症狀。

(左半為正常顏色，右半為黃疸的顏色)

5、出血現象。

常常施展闡發為鼻出血、皮下出血，多因肝組織破壞，肝功能衰竭所致。門靜脈高壓可引起食管、胃底靜脈曲張破裂出血。癌組織侵入肝門的膽管時，可引起膽道出血。

6、肝腫大、脾大、發熱。

(內圈為正常脾大小，外圈為脾大)

90%的肝癌有肝腫大。腫大的肝臟常常堅硬，表明不劃定規矩，邊緣可有大小不等的結節。巨型肝癌有時可以使肝臟變形，以致觸診時不容易辨別。脾腫大多發生在肝癌合併肝硬化的病人。脾轉移癌極少見。

在肝癌病人中發熱相當常見，多是由於癌組織缺血性壞死、壞死產物的吸收及併發感染所致。

因此，日常平凡的自我檢查特別很是重要，“早發現、早治療”是肝癌治療的原則，因此我們在日常平凡要注重。當自己感覺疲憊時，而躺臥休息都不克不及緩解時，極可能是肝病的徵兆。如果癌組織更大些，會出現心窩處有沉悶感，或是腹部右上方感覺鈍痛。即使不到痛苦悲傷的程度，也會有壓迫感和不適感。也常常出現胃部失調時引起的症狀，包括食慾不振、噁心、飲食後的飽脹感及胃部的不適感等。如果體重減輕，時有緣故原由不明的發燒，及出現黃疸，務必到醫院接受甲胎蛋白(AFP)、B超、CT、X線肝血管造影等方法確診。

治療方法

根據肝癌的不同階段酌情進行個體化綜合治療，是提高療效的關鍵;治療方法包括手術、肝動脈結紮、肝動脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波以及化療和放射治療等方法。生物治療，中醫中藥治療肝癌也多有應用。

1.手術治療

手術是治療肝癌的首選，也是最有效的方法。手術方法有：根治性肝切除，姑息性肝切除等。

對不克不及切除的肝癌可根據具體情況，採用術中肝動脈結紮、肝動脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波等治療有一定的療效。原發性肝癌也是行肝移植手術的指徵之一。

2.化學藥物治療

經剖腹探查發現癌腫不克不及切除，或作為腫瘤姑息切除的後續治療者，可採用肝動脈和(或)門靜脈置泵(皮下埋藏灌注裝置)作區域化療栓塞；對估計手術不克不及切除者，也可行放射介入治療，經股動脈作選擇性插管至肝動脈，注入栓塞劑(經常使用如碘化油)和抗癌藥行化療栓塞，部分患者可因此獲得手術切除的機會。

3.放射治療

對一樣平常情況較好，肝功能尚好，不伴有肝硬化，無黃疸、腹水、無脾功能亢進和食管靜脈曲張，癌腫較侷限，還沒有遠處轉移而又不適於手術切除或手術後復發者，可採用放射為主的綜合治療。

4.中醫中藥治療

採取辨證施治、攻補兼施的方法，常與其他療法配合應用。以提高機體抗病力，改善全身狀況和症狀，減輕化療、放療不良迴響反映。

5、最新研究

在人類與肝癌抗爭中，醫藥學專家潛心研究，在治療方法和藥物研究方面取得了長足的進展。人蔘皁苷Rh2就是最近幾年來一個重要的抗腫瘤研究成果，其高效無毒的特點彌補了以往一些藥物和治療方法的不足，必將在抗腫瘤領域發揮其重要的作用。

對腫瘤細胞增殖週期進行調控和誘導凋亡是人蔘皁苷Rh2抗腫瘤機制中最基本，最有效的抑制腫瘤體式格局。

在增殖週期調控方面，吉林大學郭志廷等人有文獻報道：由於人蔘皁苷Rh2作用癌細胞後，直接抑制了癌細胞的DNA複製和轉錄能力，使癌細胞的蛋白質合成受阻，從而使腫瘤細胞的增殖減慢或停止。

在誘導調亡方面，經實驗論證，多種和細胞增殖G1期相關的cyclin(細胞週期調節蛋白)被人蔘皁苷Rh2所調節，結果導致人蔘皁苷Rh2誘導的G1期細胞生長受到阻滯，最終導致腫瘤細胞發生調亡。AR(細胞調亡率)隨人蔘皁苷Rh2濃度增高和作用時間延長呈遞增關係。

首都醫科大學曾小莉等經由過程觀察人蔘皁苷Rh2對人肝癌細胞SMMC-7721增殖、形態、超微結構影響，發現人蔘皁苷Rh2能抑制SMMC-7721肝癌細胞增殖，對SMMC-7721細胞具有誘導分化作用。隨濃度(有效濃度)、時間增長，SMMC-7721肝癌細胞呈萎縮狀態，SMMC-7721肝癌細胞抑制率呈上升狀，量效關係明顯。

南華大學附屬第一醫院姜浩經由過程實驗發現人肝癌細胞Bel-7404經人蔘皁苷Rh2作用後生長受抑制，呈劑量依賴性和時間依賴性，表明人蔘皁苷Rh2對肝癌細胞Bel-7404具有抑制增殖和誘導凋亡作用。

海南亞洲製藥藥物研究所是眾多Rh2研究者之一，不但運用了進步前輩的工藝在Rh2提取率方面取得了很大的成功，而且還研製了相關產品並且進入了臨床應用階段。在臨床應用過程當中，眾多成功的病例顯示，人蔘皁苷Rh2對抗肝癌，效果同樣顯著，有許多肝癌患者在服用產品後症狀明顯好轉，生活質量大為提高。

隨著人蔘皁苷Rh2應用的廣泛開展，一例又一例肝癌患者綻放久違而釋然的笑容。肝癌猖獗，人蔘皁苷Rh2以其顯著的功效和優秀的品質，對肝癌發起有力的挑戰。

肝癌患者堅韌的意志力、良好的心態，加之優質藥物和治療手段，我們有理由相信“癌症可以戰勝，肝癌病人同樣可以或許更自由自在地享受高品質生活”。

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《人蔘皁苷Rh2 對肝癌細胞表皮生長因子受體表達水平的影響》

謝煒，羅闊，韓萍*

[摘要] 目的研究人蔘皁苷Rh2 對肝癌細胞表皮生長因子受體(EGFR)表達的影響，以期為人蔘皁苷Rh2 的抗腫瘤機制提供實驗證據。 方法採用實時定量熒光PCR、Western blot、MTT 法、荷瘤小鼠模型研究人蔘皁苷Rh2 對肝癌細胞EGFR 的表達影響，以及對肝癌細胞的生長的抑制作用。 結果人蔘皁苷Rh2 對肝癌細胞EGFR 的表達具有明顯的抑制作用，並且這種抑制作用具有質量濃度依賴性; 人蔘皁苷Rh2 可在體外及體內抑制肝癌細胞的增殖。 結論人蔘皁苷Rh2 抑制肝癌細胞的增殖有多是經由過程EGFR 通路發揮作用。

[關鍵詞] 人蔘皁苷; 肝癌; 表皮生長因子受體

[中圖分類號] R967，R392.11 [文獻標識碼] A

Ginsenoside Rh2 inhibits the proliferation of hepatocellular carcinoma cells via the epidermal growth factor receptor pathway

XIE Wei1, LUO Kuo2, HAN Ping2, *

1. Department of General Surgery, Zhongshan Hospital of Chongqing, Chongqing 400010, China; 2. Department of

Oncology, Zhongshan Hospital of Chongqing, Chongqing 400010, China

*Corresponding Author: HAN Ping, E-mail: [email protected]

[Abstract] To investigate the effects of ginsenoside Rh2 on the expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) of hepatocellular carcinoma cells, we employed the real-time quantitative fluorescent PCR and Western blot to determine the expression of EGFR mRNA and protein, and using the MTT and tumor-bearing mice model to investigate the inhibition of ginsenoside Rh2 on hepatocellular carcinoma cells proliferation. Results showed that　ginsenoside Rh2 could significantly inhibit liver cancer cells EGFR expression in a concentration -dependent　manner, and then inhibited the proliferation of liver cancer cell in vitro and in vivo. In conclusion, EGFR pathway may play a key role in the inhibitory effects of ginsenoside Rh2 on the proliferation of hepatoma cells.

[Key words] Ginsenoside; Hepatocellular carcinoma; Epidermal growth factor receptor

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 是臨床最為常見的惡性腫瘤之一[1]，全球每一年新發病例60 萬，位居惡性腫瘤的第5 位，惡性程度高，5 年餬口生涯率低(僅僅為5%~8%)，目前仍然缺乏有效的治療手段[2]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)在多種腫瘤中呈高表達，過去的研究表明阻斷EGFR 後， 腫瘤的生長速度受到明顯抑制[3-4]。荷瘤小鼠模型體內研究表明Rh2 可以增強小鼠巨噬細胞的吞噬功能及血清溶血素抗體的水平，介導自然殺傷細胞(NK)細胞的殺腫瘤活性，並且可以促進IL-2 的分泌， 提高抗腫瘤免疫效果; 人蔘皁苷Rh2 還對腫瘤的生長具有明顯的抑制作用[5]，其作用機制並未完全闡明， 基於以上分析， 本研究擬採用PCR、Western blot、MTT 等實驗研究技術檢測Rh2 對肝癌細胞EGFR 表達的影響， 為人蔘皁苷Rh2 在臨床上應用於肝癌的治療提供實驗依據。

1 材料與方法

1.1 主要試劑及器材RPMI-1640 培育種植提拔基及胎牛血清購於HyClone 公司， 人肝癌細胞C3A 購於中科院上海生化細胞研究所， 人蔘皁苷Rh2 (G-Rh2，Mr=622.87，純度>95%)購于吉林省宏久生物科技股份有限公司;EGFR 單克隆抗體購於RnD 公司(RnD System， 美國);免疫組化檢測試劑盒購於北京中杉金橋生物技術有限公司; 溴化二甲噻唑二苯四氮唑藍(MTT)購於Amresco 公司;總RNA 抽提試劑盒購於天根生化科技有限公司;PCR 試劑盒購於Takara 公司。

1.2 人肝癌細胞C3A 培育種植提拔人C3A 肝癌細胞培育種植提拔於含10% 胎牛血清的DMEM (dulbecco's minimum essential medium)培育種植提拔基，培育種植提拔條件為飽和溼度，5%CO2，37 °C，隔天更新培育種植提拔基，細胞生長到鋪滿瓶底約80%面積時常規傳代。當細胞生長到鋪滿瓶底約40%面積時，加入人蔘皁苷Rh2 處置懲罰，質量濃度分別為5 μg/ml、10 μg/ml、20 μg/ml、40 μg/ml、80 μg/ml，處置懲罰72 h 後進行PCR 及Western blot 檢測。

1.3 EGFR mRNA 表達的測定EGFR 基因組序列

(Genbank 登錄號NM_194424.1)，選取EGFR 第8～3 外顯子( 除外內含子) 所在區域， 採用Primer Primer5軟件設計EGFR 的引物探針， 探針兩頭的FAM 基團為熒光報告基團，TAMRA 為淬滅基團，EGFR 擴增片段長度為186 bp， 上游引物5’-GGCCGACAGCTATGAGATGGA-3’，下游引物為5’-ACCGGCAGGATGTGGAGATC-3’, 探針為5’-FAM-CGAAGGGCCTTGCCGCAAAGTGTGT-TAMRA-3’; 內參β-actin 的擴增片段為150 bp， 上游引物為5’-CCCATCTATGAGGGTTACGC-3’， 下游引物為5’-TTTAATGT CACGCACGATTTC-3’。構建重組pGET Easy/EGFR 質粒， 測序鑑定後將質粒按10 倍質量濃度梯度稀釋成標準品。將培育種植提拔的C3A 肝癌細胞分別用不同質量濃度的人蔘皁苷Rh2 處置懲罰，並設置空白對照;將處置懲罰後的肝癌C3A 細胞用總RNA 抽提試劑盒抽提總RNA， 常規方法逆轉錄， 合成cDNA， 將樣本cDNA 和按10 × 質量濃度梯度稀釋的質粒DNApGEM-TEasy/EGFR 標準品及陰性對照在實時熒光定量PCR 檢測系統進行檢測。

1.4 EGFR 蛋白表達的測定

將培育種植提拔的C3A 肝癌細胞分別用5 μg/ml、10 μg/ml、20 μg/ml、40 μg/ml、80 μg/ml 質量濃度的人蔘皁苷Rh2 處置懲罰， 並設置空白對照; 將處置懲罰後的肝癌C3A 細胞用細胞蛋白抽提試劑盒抽提細胞膜及胞漿蛋白，用考馬斯亮藍法測量蛋白質量濃度， 採用濃度為15%的SDS-PAGE 分離膠，濃度為3%的SDS-PAGE 為成層膠，以每孔20 μg蛋白樣品上樣，以分離膠120 V、成層膠80 V 電壓電泳後，轉移到PVDF 膜上，用1×TBST 漂洗後置於4 ℃封閉液中過夜， 然後加入EGFR 單克隆抗體於常溫下孵育2 h，加入二抗溶液，於1×TBST 漂洗3 次後參照ECL 試劑盒操作仿單進行ECL 迴響反映，最後進行曝光。採用BandScan5.0 軟件進行灰度掃描， 以β-actin 為內參，分析蛋白表達的相對值，實驗重複3 次。

1.5 肝癌細胞增殖的測定肝癌細胞增殖的測定採

用MTT 實驗，方法簡述如下：將細胞分別以不同質量濃度加入人蔘皁苷Rh2， 每一個質量濃度設3 個復孔，培育種植提拔於96 孔培育種植提拔板培育種植提拔48 h， 於終止培育種植提拔前4 h 在每一個孔中加入20 μl 配製好的MTT 溶液， 培育種植提拔基及MTT 的總體積為200 μl，加入MTT 後繼續培育種植提拔4 h，棄培育種植提拔基，並加入150 μl 二甲基亞碸，於常溫下振盪15 min， 在酶標儀上檢測490 nm 波長處每孔的OD值(A490 nm)。

1.6 Balb/c 裸鼠體內肝癌細胞生長的測定

將25 只Balb/c 裸鼠隨機分為5 組，分別接種經終質量濃度為10 μg/ml、20 μg/ml、40 μg/ml、80 μg/ml 處置懲罰後的C3A肝癌細胞，於小鼠皮下植瘤，每組3 只共15 只，另外5 只小鼠皮下接種未經處置懲罰的C3A 肝癌細胞， 所有組的腫瘤細胞接種數量為3×106 個，接種後經由過程鼠尾靜脈注射人生皁苷Rh2， 劑量分別為：10 mg/kg，20 mg/kg，30 mg/kg，40 mg/kg，對照組注射生理鹽水，每3 天注射1 次，每週測量腫瘤的長徑和短徑，並較量爭論腫瘤的體積，較量爭論公式為：Volume=(a2×b)/2(a 為最長徑，b 為與a 垂直的短徑)。

1.7 統計學分析

對數據的統計處置懲罰採用SPSS17.0軟件進行，數據的透露表現採用均數±標準差透露表現，兩均數比較經方差齊性檢驗後，方差齊者用t 檢驗方差，不齊者用f 檢驗，當P<0.05 認為具有顯著統計學差異。

2 結果

2.1 熒光定量PCR 檢測結果

採用β-actin 為內參，檢測對照組及不同質量濃度的人蔘皁苷Rh2 處置懲罰的C3A 肝癌細胞EGFR mRNA 的表達， 每一個處置懲罰質量濃度設3 個復孔，檢測結果以3 孔的平均值透露表現。在本研究中為了消除樣本之間的PCR 迴響反映差異， 我們採用EGFR 與β-actin 基因的比值作為EGFR 的表達水平評價指標， 以2-△△Ct 法透露表現相對定量結果，實驗結果顯示C3A 肝癌細胞EGFR mRNA 的表達隨著處置懲罰細胞的人蔘皁苷Rh2 質量濃度逐漸下降， 呈質量濃度依賴性， 該結果顯示人蔘皁苷Rh2 可影響EGFR mRNA 的表達，結果見圖1。

圖1 經不同質量濃度的人蔘皁苷Rh2 處置懲罰後C3A 肝癌細胞的EGFR mRNA 表達水平

Fig 1 EGFR mRNA expression levels of C3A hepatoma cells treated by different concentrations of ginsenoside Rh2

2.2 人蔘皁苷Rh2 對EGFR 蛋白表達的影響

我們用不同質量濃度的人蔘皁苷Rh2 處置懲罰C3A 肝癌細胞，經處置懲罰後的細胞採用WB 檢測細胞EGFR 蛋白的表達， 結果提示隨著人蔘Rh2 的處置懲罰質量濃度的增加，EFGR 表達水平逐漸下降， 該結果提示人蔘皁苷Rh2 能降低EGFR 的表達，並且這種抑制作用與人蔘皁苷的處置懲罰質量濃度相關，WB 檢測結果見圖2。

圖2 Western blot 檢測不同質量濃度人蔘皁苷Rh2 處置懲罰後C3A 肝癌細胞EGFR 表達

Fig 2 Western blot analysis for EGFR protein expression in C3A hepatoma cells treated by different concentrations of ginsenoside Rh2

2.3 人蔘皁苷Rh2 對肝癌細胞增殖的影響

我們採用MTT 法檢測人蔘皁苷Rh2 對肝癌細胞增殖的影響，結果顯示：隨著人蔘皁苷Rh2 處置懲罰質量濃度的增加，C3A 肝癌細胞的增殖能力逐漸下降，在人蔘皁苷Rh2 處置懲罰質量濃度為80 μg/ml 時， 細胞的增殖能力最低， 該結果說明人蔘皁苷Rh2 可明顯抑制肝癌細胞的增殖。MTT 檢測結果見圖3。

圖3 人蔘皁苷Rh2 對C3A 肝癌細胞增殖的影響

Fig 3 Ginsenoside Rh2 inhibits the proliferation of C3A hepatoma cells

2.4 人蔘皁苷Rh2 對裸鼠體內肝癌細胞生長的影響

荷瘤小鼠體內實驗結果顯示人蔘皁苷Rh2 可以或許抑制小鼠體內腫瘤的生長， 在小鼠皮下接種腫瘤細胞4 周後， 人蔘皁苷Rh2 處置懲罰後的腫瘤的體積明顯小於對照組， 其中處置懲罰質量濃度為80 μg/ml 組的腫瘤體積最小，而隨著處置懲罰質量濃度的降低，腫瘤體積逐漸增大， 因此該結果說明人蔘皁苷Rh2 對腫瘤的生長具有抑制作用，結果見圖4。

圖4 人蔘皁苷Rh2 在體內對腫瘤細胞生長的抑制作用

Fig 4 Inhibitory effects of Ginsenoside Rh2 on tumor cell growth in vivo

3 評論辯論

EGFR 是一種跨細胞膜的蛋白受體，具有酪氨酸激酶活性，是受體型酪氨酸激酶家族成員之一，活化的蛋白酪氨酸激酶對調節細胞增殖、分化具有重要的作用，過去的研究表明EGFR 在多種惡性腫瘤(頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、腎癌、消化道腫瘤、肝癌、肺癌)細胞中均呈過表達，並且EGFR 的表達水平與腫瘤的惡性程度呈正相關， 大量的研究證實了EGFR與腫瘤血管的生成、凋亡、腫瘤部位血管的生產、黏附、侵襲和轉移等緊密親密相關，並且EGFR 酪氨酸激酶在腫瘤細胞的旌旗燈號轉導中具有重要的作用， 因此EGFR 被認為是腫瘤治療的靶點，目前已經有一些針對於EGFR 的藥物被批准應用於臨床腫瘤的治療。

過去的研究表明人蔘皁苷Rh2 在體外能抑制多種腫瘤細胞的增殖，但其抑制腫瘤細胞增殖的機制不同，Rh2 能使MCF-7 乳腺癌細胞停滯於S 期，阻止其進入細胞增殖，此外，人蔘皁苷Rh2 除抑制腫瘤細胞增殖之外，還能經由過程誘導腫瘤細胞凋亡[6]、抑制腫瘤血管、淋巴管的形成[7]逆轉腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性[8]、誘導腫瘤細胞分化、直接殺傷腫瘤細胞、提高機體免疫力等作用產生抗腫瘤作用。臨床研究已經證實人蔘皁苷可以經由過程促進免疫系統的細胞因子分泌、影響免疫細胞旌旗燈號轉導途徑等機制改善機體的免疫功能，達到抑制腫瘤生長的效果。荷瘤小鼠模型體內研究表明Rh2 可以增強小鼠巨噬細胞的吞噬功能及血清溶血素抗體的水平， 並且可以促進IL-2 的分泌，而IL-2 可介導自然殺傷細胞(NK)細胞的殺腫瘤活性， 並促進胸腺細胞及淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine-activated killer, LAK)的功能，提高抗腫瘤免疫效果[9-10]。

人蔘皁苷Rh2 是人蔘天然活性成分之一， 具有毒副作用低、相對分子質量小、脂溶性好的優點，再加上其較強的抗腫瘤活性，今年來成為抗腫瘤研究的一個重要分子，尤其是對人蔘皁苷Rh2 的作用位點、通路的研究，但目前的研究較少有深入的機制研究，因此這方面的研究還有待深入，特別是人蔘皁苷的抗腫瘤作用靶點有待進一步闡明，為其在臨床上的抗腫瘤治療提供更多的實驗依據。

在本研究中我們研究了人蔘皁苷Rh2 對EGFR的作用， 以尋找新的人蔘皁苷Rh2 抑制腫瘤細胞生長的證據。我們採用實時定量熒光PCR 檢測了人蔘皁苷Rh2 對肝癌細胞EGFR mRNA 表達的影響，我們的結果表明人蔘皁苷Rh2 可抑制肝癌細胞EGFR mRNA 的表達，與對照組相比較，人蔘皁苷可進一步Rh2 可抑制EGFR 蛋白的表達水平;進一步的研究表明，在經過人蔘皁苷Rh2 處置懲罰後，肝癌細胞的增殖能力明顯降低。體內實驗也證實了人蔘皁苷Rh2 有抑制肝癌細胞在Balb/c 裸鼠體內的生長。這些結果均證明人蔘皁苷Rh2 具有較好的抗腫瘤效果。經由過程本

研究， 我們認為人蔘皁苷Rh2 對肝癌細胞的抑制作用多是經由過程抑制EGFR 的表達實現的， 但目前我們尚不明確人蔘皁苷Rh2 是經由過程什麼機制抑制EGFR 的表達，從研究結果來分析，我們認為人蔘皁苷Rh2 可能經由過程降低EGFR mRNA 的表達來降低EGFR 蛋白的表達，進一步的研究正在進行中。

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