新概念！精神疾病“窗口期”是啥？

Oscar Marín教授在《自然醫學》(Nature Medicine)發表觀點文章，他解釋了精神疾病“窗口期”（developmental windows）的新興概念，以及與理解疾病進展的相關性和設計新療法的潛力。同時也討論了精神障礙早期干預的限制和注意事項。

隨著年齡的增長，疾病會逐漸進化，大腦也會發生一系列的變化

小鼠大腦皮層發育過程中的幾個關鍵時期

神經發育可塑性關鍵期。人類和哺乳動物出生後，壽命和感覺方式變化的期間，神經元迴路特別容易接受從視覺到恐懼等不同類型的感知體驗，其最敏感的時期被稱為關鍵期，是腦電路特別是大腦皮層發育的另一個重要的里程碑。例如，視覺系統在外界環境刺激和內在基因調控下，會發生形態和功能的適應性變化，這種變化的最敏感時期被成為視覺發育可塑性關鍵期。

因為不同的腦區域處理不同類型的信息，關鍵期具有多樣性，分別與視覺、聽覺、語言或特定的社會行為相關。關鍵期受GABA能中間神經元的成熟的強烈影響。可以想象的是，如果在腦功能的關鍵期進行微調，會對疾病產生多麼重大的影響。

精神分裂症的神經發育和治療策略

精神分裂症的病理生理學。精神分裂症是一種慢性疾病，其特徵在於具有非常不同的症狀，並且影響全世界約1％的人口。目前的抗精神病藥對陽性症狀（妄想與幻覺，偏執，與現實脫軌）有較好的療效，對於陰性症狀（尤其是意志減退、情緒表達減少、社交退縮）效果一般，而對於認知障礙，則無效。

精神分裂症通常發病於青春期晚期或成年早期，存在較長的前驅期。儘管個別患者在前驅期內即表現出認知及社會功能受損，但一般情況下精神分裂症起病較為突然，發病前個體的功能水平通常良好。

我們對精神分裂症的病理生理學瞭解仍然很少，研究的較為深入的是紋狀體增加的突觸前多巴胺功能，以及內側顳葉（包括海馬體）和前額葉皮層不同部位存在的神經生理改變和電生理改變。此外，小白蛋白（PV）中間神經元的中斷是精神分裂症的核心特徵。

人類的縱向成像研究已經表明，當受試者從精神病的高風險過渡到精神病性障礙時，紋狀體多巴胺的水平逐漸增加。同樣，在隨後發展精神分裂症的個體疾病發作之前，其內側顳葉和前額葉皮層就有微小的解剖學差異，而在青春期，其認知損傷已經很明顯。

動物模型和預防治療。幾個動物模型實驗表明，精神分裂症存在功能缺陷，包括FS PV中間神經元。而攜帶少數基因突變的小鼠也會顯現出精神分裂症的症狀。

因為抗精神病藥作用於中樞多巴胺受體，因此，預防或改變風險個體的精神分裂症的一種可能方法是，使用抗精神病藥治療處於極高精神病風險的個體。然而這一想法卻並未成功，可能的解釋是，當突觸前多巴胺功能增加到異常水平時，也會引起其他生理變化，限制了疾病預防的目的。

因此，預防性治療應當瞄準更早的發育窗口，以改變病理過程。在此基礎上，研究發現，皮層錐體神經元異常升高刺激可能導致小鼠紋狀體多巴胺功能激活，而多巴胺能神經元的變化可能繼發於皮層迴路的破壞。

與GABA神經元相關聯。人類精神病也與增加的海馬穀氨酸水平相關，雖然皮層穀氨酸水平的變化可能隨年齡和治療史而變化。錐體細胞的活性增加可能是異常中間神經元功能的結果，多個證據表明中樞神經功能在精神分裂症中被破壞。FS PV中間神經元的功能障礙先於精神分裂症的其他缺陷，導致下游相應功能改變。用苯二氮卓類藥物處理的幼年精神分裂症狀大鼠時，其應激敏感性降低，防止多巴胺能神經元的活性異常增加。

這些實驗也證實了對皮質迴路的早期調節可能有助於預防精神分裂症的發作。

精神分裂症的綜合徵分型。鑑於精神分裂症的臨床異質性，似乎不同類型的患者有不同的病理生理學機制。因此，對於每種綜合徵分型，應該具有不同的干預敏感期。

氧化應激和精神分裂症。已經在具有精神分裂症的個體中觀察到谷胱甘肽（GSH，最豐富的內源性抗氧化劑）在腦水平中降低，並且具有GSH缺陷或線粒體功能障礙的突變小鼠顯示精神分裂症常見的形態學、電生理學和行為異常。用GSH前體N-乙酰半胱氨酸治療年輕NVHL大鼠能夠預防動物模型的電生理和行為缺陷。值得注意的是，氧化還原失調嚴重影響FS PV中間神經元的發育，因此也破壞了小鼠發育皮層的關鍵期可塑性。

小規模試驗的結果與此相一致，表明N-乙酰半胱氨酸（與抗精神病藥聯合）可能改善精神分裂症患者的陰性症狀和社會功能。雖然需要進一步的臨床試驗來證實其效果，但這些研究似乎支持這樣的想法，即氧化還原失調促成精神分裂症中的異常發育軌跡，並且早期矯正這種不平衡可能具有治療潛力。

非藥理學干預。幾種證據表明非藥物干預也可能在早期應用時提高其治療價值。例如，與在標準住房條件下飼養的小鼠相比，環境富集（通過改善住房條件來增強感覺運動和認知功能的發展）能夠減少因藥理操作導致幼年小鼠認知缺陷的影響。

同理，年青大鼠的認知訓練能夠改善成年NVHL大鼠中由前額葉皮層和海馬體介導的認知功能。雖然機制尚不明確，但這些研究也證實，早期干預可能對精神分裂症中受影響的腦電路的重組有深刻的影響。

兒童綜合徵性疾病

在生命早期診斷的綜合徵性神經發育障礙只佔據精神疾病診斷的一小部分，但是對其的深入研究也能成為特發性疾病相關的治療靶標和關鍵窗口。雖然這些疾病通常被分到ASD和相關智力殘疾等大類下，不過這些疾病也需要單獨定製治療方案。疾病進展的不同，與神經迴路的經驗依賴性成熟相關，最有特色的兩個疾病是脆性X染色體綜合徵（FXS）和Rett綜合徵。

脆性X染色體綜合徵。FXS是不完全外顯的X連鎖顯性遺傳病，發病率男孩為1/1500，女孩為1/2500。它是正常FmrI基因突變的結果。其與自閉症、學習障礙、異常注意力、多動症、衝動行為和癲癇相關。

FXS的Fmr1基因突變，導致Fmr1蛋白表達減少，Fmr1通過抑制代謝型穀氨酸受體（mGluR）蛋白的下游合成，以調節突觸可塑性，這又與長期抑鬱相關，進而導致與FXS相關的認知損傷。

臨床前研究主要集中在mGluR信號作為成年小鼠治療的潛在靶標，但類似的方法在人類患者中未能產生積極的結果。這可能是動物試驗中使用的干預治療的發展窗口與人FXS改變的時間不同步。

最近的一項臨床試驗，使用布美他尼（Bumetanide，一種抑制NKCC1的藥物，與Fmr1相關）可提高面部情緒標記的準確性，並增強了一組3至11歲ASD兒童之間的交流。

Rett綜合徵。Rett是另一種神經發育障礙，是由位於X染色體上的MECP2（甲基化結合蛋白２）基因突變造成的。其症狀表現為交流障礙、語言障礙、刻板行為、手腳失用、共濟失調以及產生孤獨症等。MECP2功能是在產後發育期間經驗依賴性突觸重塑所必需的，因此，這也成為治療干預的最佳時機。女孩發病率遠高於男孩。

總之，神經發育障礙例如FXS和RTT的動物研究表明，產後早期發育期間的敏感時期可能對這些疾病的缺陷至關重要。發育期間和成人病理生理學引起的行為表型可通過早期干預得到更好的恢復。

早期干預的限制和注意事項

在進行早期干預時，特別是治療兒童和青少年，還應注意確定目標群體，瞭解早期治療的不良影響，確定齧齒類動物腦發育研究的轉化潛力以及倫理問題。

作者建議早期干預最初應側重於那些具有發展精神病狀態的最高相對風險的群體，包括攜帶與綜合徵性神經發育障礙相關的突變的個體（如22q11缺失綜合徵）和具有精神病狀態的直系親屬的個體或極易受到傷害的個體（如極度早產兒或處於高風險精神錯亂狀態的青少年）。

同時還應考慮早期干預的安全性。

其一，儘管早期干預可以預防由發展中循環的動態重組引起的後續症狀，但是當靶向兒童或青少年時，治療的不良作用可能隨時間級聯遞增。例如，與成人相比，由非典型抗精神病藥物引起的體重增加可能對兒童行為的影響更大。

第二，兒童和青少年的治療可能引發這些患者群體特有的意想不到的副作用。

第三，“高危人群”的臨床結果是不同的。比如，攜帶22q11缺失的個體可能發展為ASD、精神分裂症、抑鬱症或焦慮症等疾病。

最後，為兒童和青少年開發新的治療方法具有重要的倫理和監管影響。因為不是每個來自“高危人群”的個體都會發展為精神疾病，所以治療將影響潛在健康個體的發育軌跡。

同時，是否要告知孩子們他們的高危狀態可能會發展為嚴重的疾病，畢竟這回加劇其他危險因素（如焦慮）。這些都是我們要進一步考慮的問題。

總之，未來有可能發現可靠的生物標誌物，使得我們能夠改善“症狀前”診斷。

Oscar Marín., Developmental timing and critical windows for the treatment of psychiatric disorders. Nature Medicine 22, 1229�C1238(2016)

美國《自然醫學》（Natuie Medicine）創辦於1995年，月刊，主要研究方向為臨床醫學和生物醫學。IF：28.71，ISSN：1078-8956。

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