對近期降膽固醇治療領域幾個熱點話題的思考

血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)重要危險因素，積極地降膽固醇治療被視為防治ASCVD的核心策略之一。然而近期一些文獻的發表以及一些媒體的片面解讀，使得人們對於降膽固醇治療策略產生了爭議。筆者將結合這些話題談談自己的觀點。

一、是否應該限制飲食膽固醇的攝入？

第8版《美國膳食指南》於2015年秋季正式發表。多年以來該指南一直建議將每日膳食中膽固醇攝入量控制在300 mg以下，但新版指南未繼續設定飲食中膽固醇攝入量的限定標準，其理由是迄今並無充分證據表明飲食膽固醇攝入量與心血管事件風險增高存在必然的內在聯繫，也無臨床研究證實嚴格控制飲食膽固醇攝入可以降低不良心血管事件發生率。這一變化必將對美國居民的飲食結構產生顯著影響，甚至對我國居民的飲食管理理念產生一定影響。我們是否應該限制飲食膽固醇攝入?這需要從以下幾個方面分析：

首先，高膽固醇血癥與ASCVD關係密切。20世紀60年代，美國Framingham心臟研究首次通過流行病學研究證實，高膽固醇血癥與冠心病發病密切相關。以我國人群為基礎的研究顯示，總膽固醇水平與缺血性心血管疾病發病風險呈連續正相關。從3.6 mmol/L開始，隨著總膽固醇水平的增高，發生不良心血管事件的風險逐漸增高。與總膽固醇<3.6 mmol/L的人群相比，總膽固醇為5.2～6.2 mmol/L時，其心血管病發病風險增高50%，當總膽固醇>6.2 mmol/L時，其風險增高200%。百年經典學說"膽固醇理論"認為，膽固醇是動脈粥樣硬化病變的主要成分，沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化病變。只要將循環中膽固醇水平控制在足夠低的水平，就能夠顯著降低發生心血管病的風險;反之亦然。

其次，飲食膽固醇攝入量對循環膽固醇水平的確具有一定影響。人體血循環中膽固醇主要來自於兩種途徑，即體內(肝臟與外周組織)生物合成和飲食攝入。其中體內合成佔70%～80%，飲食攝入佔20%～30%。因此，為控制循環中膽固醇水平也應從這兩個環節入手，即減少體內合成(此即他汀類藥物的作用機制)並控制食物攝入。成人每日從食物中攝入約200 mg膽固醇即可滿足正常生理需要(並非食物中全部膽固醇均能被吸收，正常飲食情況下膽固醇吸收率僅為30%左右)。由此可見，雖然決定體內膽固醇水平的主要因素是肝臟的生物合成，但飲食中膽固醇攝入量也會對此產生很大影響。

第三，美國新指南並未否認飲食中過多攝入膽固醇有害。該指南之所以取消攝入上限，是由其制訂指南的方法學所決定的。近年來美國各種指南的制訂過程中"唯臨床試驗獨尊"現象日漸突出，只要沒有被隨機化臨床試驗證實的做法均較少推薦。換言之，雖然該指南制訂者認為過量膽固醇攝入是有害的，但是由於缺乏研究證據支持300 mg/d這一上限，因而取消這一建議。由此看來，不能將此舉誤解為過多攝入膽固醇無害。我國居民膳食中仍應注意限制總熱量以及膽固醇攝入量。

二、降膽固醇治療能否獲益？

2016年4月12日，英國醫學雜誌(BMJ)在線發表了Ramsden等的研究，結果顯示用植物油替代飲食中飽和脂肪可以降低膽固醇水平，但不能降低心血管事件風險。對此，一些學者認為降膽固醇治療無益，甚至有害。實際上，對於Ramsden等的研究，得到陰性結論是情理之中的。該研究是對1968年至1973年完成的Minnesota Coronary Experiment (MCE)數據的再分析，旨在探討用富含多不飽和脂肪酸的植物油替代飲食中飽和脂肪能否降低膽固醇水平並改善患者預後。結果顯示，與對照組相比，應用植物油組受試者總膽固醇水平多降低12.8%，但冠心病事件與心肌梗死發生率並未減少。這一研究結果與早期的降脂治療試驗得出陰性結論的原因是相同的，即膽固醇降低幅度過小。例如應用安妥明進行的"WHO協作試驗" 、應用吉非貝齊進行的赫爾辛基心臟研究、應用考來烯胺進行的臨床脂質研究與冠心病一級預防試驗(LRC-CPPT)等一級預防研究，應用安妥明與煙酸進行的冠心病藥物治療方案(CDP)等二級預防研究均未取得預期效果。這些早期研究顯示，降脂藥物干預可以降低膽固醇水平，使冠心病事件發生率明顯下降，冠心病死亡率有降低趨勢，但非心血管疾病死亡率卻有所增加，總死亡率無下降甚至稍有增加。綜合分析早期降脂治療試驗失敗的原因，主要是因為這些藥物降膽固醇作用不夠強以及藥物不良反應多，藥物相關不良事件可能在一定程度上抵消了降膽固醇的益處。對干預性臨床試驗彙總分析顯示，只有在組間膽固醇降幅超過20%時，才可能顯示出明顯獲益。因此，Ramsden等的研究不僅不應作為否認膽固醇理論的證據，反而從反面論證應該加大力度降低膽固醇水平。

前文已述，關於高膽固醇血癥與心血管疾病之間的關係，Framingham流行病學研究早已得出明確結論。始於1973年的奧斯陸一級預防試驗表明，減少飲食中飽和脂肪酸與膽固醇攝入可以顯著降低冠心病發病率和心血管事件發生率。由1994年斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗(4S研究)引領的"他汀革命" ，有力地證實了應用他汀類藥物大幅度降低膽固醇水平可以顯著降低心血管事件風險與全因死亡率。隨後完成的腎保護研究(SHARP研究)以及進一步降低終點事件：葆至能療效國際試驗(IMPROVE-IT研究)則論證了應用非他汀類藥物降膽固醇治療亦可產生相同獲益。2010年膽固醇試驗共同研究組(CTT)薈萃分析表明，降低LDL-C幅度與心血管事件減少之間存在著明顯的量效關係，且這種量效關係不依賴於基線LDL-C水平。從流行病學研究到飲食干預、從他汀類藥物到非他汀類藥物，這一系列研究結果已經形成一個完整的證據鏈，捍衛了膽固醇理論的正確性。在尚未取得臨床終點研究證據之前，美國食品藥品管理局便批准強效降膽固醇藥物前蛋白轉化酶枯草桿菌轉化酶/可馨型9(PCSK9)抑制劑上市，從另一個側面體現了其對膽固醇理論的信心。

動脈粥樣斑塊形成是心腦血管病的主要病理生理機制，膽固醇是動脈粥樣斑塊的主要成分。沒有膽固醇就沒有動脈粥樣斑塊，大幅降低膽固醇水平就能夠顯著降低心血管事件風險。我們已沒有理由質疑膽固醇理論!

三、正確對待他汀類藥物多效性的臨床意義

基礎研究證實，他汀類藥物在降低膽固醇水平的同時，還具有抗炎、抗氧化應激反應等降脂之外的作用，這些作用機制可能有助於減少缺血性與非缺血性原因所致的心肌損傷，對心肌組織發揮保護作用。然而，這些作用能夠在多大程度上轉化為臨床獲益，尚存在很大爭議。

近日一則消息引起臨床醫生的廣泛關注：由我國學者主導的他汀類藥物不能預防心臟手術後心房顫動(房顫)研究(STICS)結果在新英格蘭醫學雜誌(N Engl J Med)發表。該研究共納入1 922例無房顫病史且擬行擇期心臟手術的患者，將其隨機分為兩組，分別於圍手術期接受瑞舒伐他汀20 mg/d或安慰劑治療。主要終點為術後房顫發生率和心肌損傷(以肌鈣蛋白水平反映)。研究結果顯示，與安慰劑組相比，他汀類治療組膽固醇水平顯著降低，但術後房顫發生率與肌鈣蛋白水平並未降低。結論認為心臟手術圍手術期常規應用他汀類治療並不能使患者獲益。這一研究結論使得人們再次對他汀類藥物多效性的臨床意義產生質疑。

實際上，近年來關於此話題的爭議從未停止。例如，一些學者認為在經皮冠狀動脈介入治療(PCI)圍手術期應該予以大劑量他汀類藥物治療。這一觀點最經典的證據來自於樣本規模較小(共171例患者)、單中心、短期隨訪(30d)的阿託伐他汀降低血管成形術心肌損傷-急性冠狀動脈綜合徵(ARMYDA-ACS研究)。但對於這一問題迄今仍缺乏證據力度更大的多中心隨機化臨床證據。

2014年發表的以我國急性冠狀動脈綜合徵患者為對象的急性冠狀動脈綜合徵患者強化降脂干預研究(CHILLAS研究)(共納入1 355例患者，隨訪期2年)顯示，與常規劑量他汀類藥物組(應用10 mg/d阿託伐他汀或其他相當劑量的他汀類)相比，增加他汀類治療強度(20 mg/d阿託伐他汀或其他相當劑量的他汀類)並未帶來更多獲益。這一研究結果提示我們應重新審視我國高危冠心病(急性冠狀動脈綜合徵或PCI圍手術期患者)的他汀類治療策略。

2015年美國心血管造影和介入學會(SCAI)年會期間公佈了以日本患者為基礎的降壓降脂聯合治療可減少冠狀動脈斑塊體積研究(MILLION研究)。其結果同樣表明，PCI圍手術期患者應用較大劑量他汀類藥物治療並未產生更多獲益。

上述研究的受試者特徵與研究目的各不相同，但其研究假設有共同之處，即均試圖論證心臟手術或PCI圍手術期應用他汀類藥物或較大劑量他汀類藥物能夠產生更多獲益，而這種假設的理論基礎顯然是他汀類藥物的抗炎、抗氧化應激等降脂之外的作用。這些研究得出陰性結論，再次提示我們應該客觀認識他汀類藥物的多效性。他汀類藥物是心血管病防治的基石，但其主要的獲益機制是降低膽固醇水平，而非其多效性。過度強調其降膽固醇之外的作用是一種本末倒置的思維模式。在獲取更多設計嚴謹的臨床研究證據之前，我們應該回歸他汀類藥物降膽固醇作用的本質。特別是在我國以及其他亞洲國家的居民，對於大劑量他汀類藥物的耐受性較差，為實現其多效性而推行大劑量高強度他汀類藥物治療策略是不合時宜的。

他汀類藥物是具有多效性的降膽固醇藥，而不是具有降膽固醇作用的抗炎抗氧化應激藥物。

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