服用他汀後發生不良反應，臨床醫生應如何處理？

在臨床工作中，只要嚴格掌握適應證，注意識別可能發生不良反應的潛在人群並採取相應的應對策略，可以最大程度地降低他汀治療相關不良反應發生的風險。

作者：河北省人民醫院 郭藝芳 主任醫師

他汀常見的不良反應主要包括4類，即肝臟、肌肉、腎臟與糖代謝不良反應。在臨床工作中，只要嚴格掌握適應證，注意識別可能發生不良反應的潛在人群並採取相應的應對策略，可以最大程度地降低他汀治療相關不良反應發生的風險，充分發揮其治療作用。

1. 肝臟不良反應

服用他汀治療過程中少數患者可能會出現血清丙氨酸氨基更動酶（ALT）或（和）天冬氨酸氨基更動酶（AST）升高。在大型臨床試驗中，其發生率約為1％~3％，多數患者僅表現為輕度升高，不超過正常上限（ULN）的3倍。少數情況下肝臟轉氨酶可嚴重升高，這種不良反應屬於他汀類藥物的類效應，各種他汀均可能發生。一般認為，單純性肝臟轉氨酶輕度升高不是肝臟損害的特異性指標，但若同時出現乳酸脫氫酶或膽紅素升高甚至凝血機制異常，則提示肝臟發生器質性損害

。

雖然美國認為他汀治療過程中無需常規監測肝臟功能，但基於我國具體情況，仍建議在接受他汀治療前以及他汀治療4~8周後檢查肝臟轉氨酶。若無異常，每6~12個月複查一次即可。肝臟轉氨酶輕度升高（不超過3倍ULN）不是應用他汀的禁忌證，治療過程中發生轉氨酶輕度升高也不是停藥指徵。若患者出現食慾下降、乏力等消化道症狀甚至黃疸，需要及時進行肝功能檢查，瞭解是否由他汀相關的肝損害所致。他汀所致肝損害呈劑量相關性，隨著用藥劑量的增大，發生肝臟不良反應的風險相應增加。因此，若無明確適應證，不宜常規應用大劑量高強度他汀治療。

他汀治療過程中若出現肝酶輕度升高，且患者無相關臨床表現以及肝臟損害的其他證據，無需減量或停藥，建議每4~8周重複檢測肝功能。半數以上的患者無需特殊處理其肝酶可以逐漸恢復正常。若肝酶呈現進行性增高且超過3倍ULN，或出現肝臟損害的其他臨床症狀且無其它原因可解釋，則應考慮減小他汀用藥劑量甚至停藥，必要時予以保肝藥物治療。

2. 肌肉不良反應

他汀類藥物的肌肉損害是臨床上值得關注的一類不良反應。根據其嚴重程度，可分為以下類型：

1）肌痛：表現為骨骼肌酸脹、疼痛或壓痛，但肌酸激酶（CK）正常；

2）肌炎：有肌肉症狀並伴CK升高；

3）橫紋肌溶解：有肌肉症狀並伴CK嚴重升高（超過10倍ULN）和血肌酐升高。

臨床上，他汀相關的肌肉不良反應發生率較低，但由於極少數情況下可能導致嚴重後果（橫紋肌溶解），故需要增強防範。

他汀所致肌肉不良反應的易患因素主要包括以下情況：

1）高齡，特別是女性；

2）體型瘦弱；

3）同時扶病多種疾病（特別是腎功能不全）；

4）合併應用多種藥物；

5）感染、創傷、圍手術期或劇烈運動後；

6）合併應用可能影響他汀代謝的藥物或酗酒；

7）應用大劑量高強度他汀；

8）特殊人群：甲狀腺功能減退、既往曾有肌病史等。

對於這些患者，需更為嚴格掌握適應證並增強監測，同時儘量避免應用大劑量他汀治療。

根據“他汀類藥物安全性評價專家共識”的建議，可根據以下原則防範與處理他汀治療相關性肌肉不良反應：

1）若患者主訴有肌肉症狀，應及時檢測CK並與治療前CK水平相比較。由於甲狀腺功能減退者易發生肌病，對於有肌肉症狀者還應檢測甲狀腺功能；

2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應排除常見的原因，如劇烈運動和重體力勞動；

3）患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3~10倍ULN），應增強隨訪並每週檢測CK水平，直至排除了藥物作用或症狀惡化（應及時停藥）。如果連續檢測CK呈進行性升高，應慎重考慮刨他汀類藥物劑量或暫時停藥，然後決定是否或何時再開始他汀類藥物治療；

4）一旦患者發生橫紋肌溶解，應立即停藥並住院進行水化治療。

為患者處方他汀後，需向其交代相關注意事項，特別要告知若出現肌肉酸脹疼痛或乏力等不適症狀時應及時就診，以免發生嚴重肌損害。用藥過程中若出現褐色尿，亦應立即到醫院檢查。

3. 對糖代謝的不良影響

現有研究顯示，長期應用他汀類藥物治療可能會增加新發糖尿病風險，基於大型臨床研究資料，他汀治療組患者新發糖尿病風險較安慰劑治療組患者增高9％。

應用大劑量他汀治療時對糖代謝的影響進一步增加。這種不良反應是他汀類藥物的類效應，與應用何種他汀無直接聯繫。需要指出的是，對於確診ASCVD的患者以及具有多種心血管病危險因素者，應用他汀治療的獲益是肯定的，其降低心血管事件發生率、改善遠期預後的有益作用遠超過因增加糖代謝異常所致的不利影響，因而不應因為過度擔憂這一不良反應而影響他汀類藥物的合理應用。在臨床上，無論是糖尿病高危人群還是已經確診糖尿病的患者，只要具備他汀治療的適應證就一定要積極應用。對於這些患者，更應增強健在方式干預，特別是要叮囑患者增強飲食控制與合理運動並控制體重，以降低新發糖尿病風險。若他汀治療過程中出現血糖增高，可對其進行相應的非藥物或藥物治療。

4. 腎臟損害

雖然有報道顯示他汀治療可能導致腎臟損害，但在大型隨機化臨床試驗中並未發現此現象，故臨床上無需特別關注此類不良反應。並且有資料顯示，慢性腎病患者應用他汀治療可能會延緩腎臟病變的惡化並對心血管預後產生有益的影響。一般認為，慢性腎病患者可以安全地接受他汀治療，因而慢性腎病不是他汀治療的禁忌證，治療過程中也無需常規監測血肌酐或尿蛋白等腎功能參數。

5. 不耐受他汀治療者的處理方法

在臨床上，少數患者經過常規劑量他汀治療後膽固醇水平仍不能達到目標值以下，也有部分患者完全不能耐受他汀治療。對於這些患者不應放棄治療，應嘗試各種可行的措施追求低密度脂蛋白膽固醇的達標。由於在各類降脂藥物中，他汀具有最為充分的臨床研究證據，應著力保證此類藥物的應用。以下措施可供選擇：

1）代換另一種藥代動力學特徵不同的他汀類藥物。研究顯示，若患者不能耐受某種他汀治療，代換另一種代謝途徑不同或藥代動力學特徵不同的他汀，約50％的患者可以良好耐受。因此，不能因為患者不能耐受一種他汀就完全放棄他汀治療；

2）刨他汀類藥物劑量或變成隔日一次用藥。他汀類藥物的不良反應呈劑量依賴性，不能耐受較大劑量他汀的患者，通過刨用藥劑量或變成隔日一次用藥，可以使很多患者耐受治療；

3）換用其他種類藥物（如依折麥布）替代。若經過反覆嘗試，患者確實不能耐受他汀，可考慮用其他種類的降脂藥物替代，如膽固醇吸收抑制劑、貝特類、煙酸類等；

4）進一步加深健在方式治療。健在方式干預是治療血脂異常的重要而有效的措施，對於不能耐受他汀治療的患者更應加深健在方式干預，以降低對於藥物治療的需求；

5）若患者需要使用但不能耐受大劑量他汀類藥物治療，可考慮聯合用藥治療。

由於他汀與貝特類藥物聯合應用時發生不良反應的風險也會進一步增高，因此對於需要聯合用藥者建議首選中小劑量他汀類藥物聯合依折麥布。後一種聯合方案可以顯著改善降膽固醇效果，但不會顯著增加不良反應風險。

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