葛均波院士：2016

編者按：

2016 年心血管領域湧現了不少重要研究，血脂領域 HOPE-3 研究、HIJ-PROPER 研究等為他汀類藥物的應用提供了新思路；房顫領域 PIONEER AF-PCI 研究、冰與火研究等為臨床決策提供更多證據；降糖領域 LEADER 研究與 SUSTAIN-6 研究揭曉的新型降糖藥 GLP-1 受體激動劑的心血管獲益令人無比振奮。基於此，丁香園特邀請復旦大學附屬中山醫院葛均波院士對 2016 年度心血管領域最受矚目的十大臨床研究進行盤點，讓我們先睹為快。

ACC 2016 公佈的 HOPE-3 研究始於 2007 年，研究針對 CVD 中危人群，共納入了來自 21 個國家 228 中心的 12705 名患者。參與者被隨機分配到四組：瑞舒伐他汀+坎地沙坦/氫氯噻嗪、瑞舒伐他汀+安慰劑、坎地沙坦/氫氯噻嗪+安慰劑、安慰劑+安慰劑。

平均隨訪 5.6 年，第一主要複合終點為心血管相關死亡、非致死性心梗或非致死性卒中，第二主要複合終點在上述基礎上增加了心衰、心臟驟停或血運重建。

降壓治療對心血管事件的影響分析顯示，坎地沙坦/氫氯噻嗪與安慰劑組相比，第一主要複合終點發生率和第二主要複合終點均無顯著差異。

降脂治療對心血管事件的影響分析顯示，瑞舒伐他汀與安慰劑組相比，第一和第二主要複合終點的發生率均顯著降低，LDL-C 水平降低 26.5%。

降壓聯合降脂治療對心血管事件的影響分析顯示，雙安慰劑組相比，瑞舒伐他汀聯合坎地沙坦/氫氯噻嗪組第一和第二主要複合終點發生率均顯著降低，降脂聯合降壓聯合治療可使主要終點降低約 30%。

HOPE-3 研究顯示，對於 CVD 中危人群，單純降膽固醇治療以及降膽固醇聯合降壓聯合治療可預防心血管事件，但對於那些血壓沒有升高的人群降壓治療未顯示出獲益，該研究提供了強化當前指南推薦的證據並將影響未來指南推薦，為他汀類藥物用於一級預防提供了新的證據支持。

人種差異？

亞洲人群高強度他汀降脂獲益不明顯

近年來，在動脈粥樣硬化性心血管病的一級預防和二級預防領域，強化降膽固醇治療理念佔據主導地位，多國指南推薦將 LDL-C<1.8 mmol/L 作為心血管高危與極高危患者的降膽固醇目標。但不少學者認為亞洲人群經過中等強度降膽固醇治療即可達到改善預後的目的。

ESC 2016 公佈的日本 HIJ-PROPER 研究對此進行探索，該研究共納入 1734 例接受冠狀動脈造影且合併血脂異常（LDL-C ≥ 2.6 mmol/L）的急性冠脈綜合徵患者，將其隨機分為強化降膽固醇組（869 例，接受匹伐他汀聯合依折麥布治療，LDL-C 目標值為<1.8 mmol/L）和標準降膽固醇組（865 例，應用匹伐他汀單藥治療，LDL-C 目標值為 2.3～2.6 mmol/L）。主要複合終點為總死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不穩定性心絞痛與因缺血事件接受血運重建。

研究結果顯示經治療後強化降膽固醇組與標準降膽固醇組患者 LDL-C 分別降低至 1.75 mmol/L 與 2.26 mmol/L，兩組患者主要複合終點事件發生率分別為 32.8% 與 36.9%。對單個終點分析顯示，兩組間全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不穩定性心絞痛與冠狀動脈血運重建均無統計學顯著性差異，兩組間不良反應事件發生率也無顯著性差異。

該研究與近期公佈的 IMPROVE-IT 研究結果大相徑庭，可能與 HIJ-PROPER 研究樣本規模較小，隨訪期較短有關，但也提示不同地區患者降膽固醇治療的低限可能有所不同，亞洲人群經過中等強度的降膽固醇治療即已產生充分獲益。同時我們應看到，該研究並不能成為否定膽固醇理論的依據，在一定範圍內「the lower, the better」不僅適用於歐美人群，同樣適用於亞洲人群。

谷甾醇是膽固醇吸收標誌物之一，HIJ-PROPER 研究結果顯示膽固醇吸收水平高的患者通過聯合應用匹伐他汀和依折麥布治療高強度他汀降脂獲益較大，但谷甾醇是否可作為血脂異常干預的新標記物來篩選出適合高強度他汀降脂治療的患者尚有待更多論證。

大跌眼鏡：

2014 年歐洲冠脈再血管化治療指南推薦搭橋手術後應接受他汀治療維持 LDL-C<70 mg/dl，2011 年美國冠狀動脈旁路移植指南及 2015 年美國冠狀動脈旁路移植二級預防指南均強烈建議所有行搭橋手術的患者圍術期接受他汀治療，除非明確用藥禁忌。

儘管他汀藥物在心臟手術，特別是冠狀動脈旁路移植術圍術期的應用已成為業內共識，其降低心臟術後併發症的效益仍眾說紛紜，且藥物作用機制也尚未完全闡明。既往小規模臨床研究顯示，他汀類藥物能夠降低心臟術後房顫的發生，減少心肌損傷，改善左心室功能，保護腎功能，縮短重症監護和住院時間。

2016 年 NEJM 發表的 STICS 研究卻令我們大跌眼鏡，讓我們重新審視他汀藥物的多效性作用。該研究共入選我國阜外醫院 1922 例竇性心律無房顫史且擬擇期接受心臟手術的患者，所有受試者均在術前 8 天開始服用瑞舒伐他汀（20 mg/d），在術後第 5 天停藥。主要終點為術後房顫發生率和心肌損傷，次要終點為術後重症監護時間、心腦血管事件、左心室射血分數、腎功能、LDL-C 以及 NT-proBNP 水平。

研究發現，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀確實可以顯著降低 LDL-C 水平，但並沒有降低術後肌鈣蛋白水平和房顫的發生率，也沒有縮短住院時間，相反還會增加腎功能損傷。

STICS 研究打破了國際上以往他汀治療降低心臟術後多項併發症的傳統觀點，為現行的臨床指南和診療常規提出了挑戰並提供了全新的參考和借鑑，為進一步規範他汀藥物圍手術期治療和後續研究開展起到重要推動作用。

由於老齡化及多種危險因素疊加等原因，房顫和冠狀動脈疾病同時存在的情況越來越常見，房顫患者在 PCI 術後，抗栓治療需同時兼顧支架內血栓及缺血性卒中兩種風險。傳統三聯抗栓治療（華法林+DAPT）的出血風險令人擔憂。

AHA 2016 公佈的 PIONEER AF-PCI 研究旨在為評估新型口服抗凝藥利伐沙班與傳統華法林抗凝相比在非瓣膜性 AF 合併 PCI 後患者的相對出血併發症風險的優勢。該研究共納入 2124 名既往 ECG 證實為陣發性、持續性或者永久性非瓣膜性房顫，並且進行過 PCI 手術的患者，隨機分為利伐沙班 15 mg qd＋P2Y12 抑制劑，利伐沙班 2.5 mg bid＋DAPT，VKA（INR 2.0～3.0）＋DAPT 三組。

隨訪 12 個月，較於傳統的三聯治療（VKA＋DAPT），利伐沙班 15 mg/d＋P2Y12 抑制劑組與利伐沙班 2.5 mg bid＋DAPT 組的臨床顯著出血率均顯著下降，利伐沙班組全因死亡率或住院率亦顯著下降，心血管相關死亡、心梗、卒中各組間無明顯差異。

PIONEER AF-PCI 研究表明接受支架植入的房顫患者，相較於傳統的三聯抗栓治療（VKA＋DAPT），無論是利伐沙班 15 mg qd＋P2Y12 治療 1 年，亦或是利伐沙班 2.5 mg bid＋DAPT（1，6 或 12 個月）都能顯著降低臨床出血事件、全因死亡率或住院率，且療效相當。

該研究第一次表明 NOAC 在非瓣膜病性 AF 合併 PCI 患者中的優勢，並可能在不久的將來影響非瓣膜性 AF 合併 PCI 患者的抗凝治療，誕生新的標準治療方案。

「冰火」之爭：

ACC 2016 公佈的 FIRE and ICE 研究是目前為止對比冷凍球囊消融和射頻消融治療陣發性房顫最大型的、多中心、前瞻性、隨機對照研究，該研究隨機納入 762 例來自歐洲 8 個國家的藥物難治性、症狀性、陣發性房顫患者，隨機分配至三維電解剖標測系統指導下的導管射頻消融組（N = 384）及透視下 Arctic Front?冷凍球囊消融組（N = 378），進行肺靜脈隔離，評估射頻消融與冷凍球囊消融的預後差異。

主要有效性終點為術後 90 天首次記錄臨床失敗（房顫復發、發生房撲或房速、使用抗心律失常藥物或反覆消融）。安全性終點為死亡、心血管事件、或治療相關的嚴重不良事件組成的複合終點。平均隨訪 1.5 年，冷凍球囊組和射頻消融組有效性終點事件與安全性終點事件均無顯著差異。

EUROPACE 2016 公佈了 FIRE and ICE 研究的二級結果，與傳統射頻消融組相比，冷凍球囊消融組患者全因住院減少 21%，心血管相關住院事件減少 34%，直流電覆律減少 50%，再消融事件減少 33%，兩組患者在房顫消融後生活質量分數都得到改善。

FIRE and ICE 研究表明，冷凍球囊與射頻消融治療陣發性房顫有效性和安全性不相上下。與相對複雜的射頻消融相比，冰凍球囊消融顯得更加簡單、設備更容易操作，這意味著更多患者能夠接受房顫消融治療，此外兩種消融方式併發症發生率都較低，體現了近年來導管消融在安全性上有了大幅提升。

ADA 2016 公佈的 LEADER 研究旨在評估 GLP-1 受體激動劑利拉魯肽的長期心血管安全性，共納入 9340 例 2 型糖尿病患者，隨機分為利拉魯肽和安慰劑組，隨訪 3.5～5 年。

研究主要終點為包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中在內的主要不良心血管事件（MACE），次要終點包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠脈血運重建、不穩定型心絞痛或心衰住院和這些組成的複合終點以及全因死亡。

與安慰劑相比，利拉魯肽組主要終點事件發生率顯著降低，心血管死亡率顯著降低，全因死亡率顯著降低，但非致死性心肌梗死、非致死性卒中與因心衰住院發生率未能達到統計學差異。

EASD 2016 公佈的 SUSTAIN-6 研究旨在評估 GLP-1 受體激動劑索馬魯肽治療對 2 型糖尿病患者心血管事件以及其他長期結局的影響，該研究採用安慰劑對照設計，共納入 3297 例 ≥ 50 歲的 2 型糖尿病患者，所有受試者均接受標準的降糖治療，主要終點為首次發生主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。與安慰劑組相比，索馬魯肽組主要終點事件發生率顯著降低。

LEADER 研究和 SUSTAIN-6 研究均取得令人振奮的結果，其結果顯示，與接受傳統降糖藥物治療的患者相比，心血管高危的 2 型糖尿病患者接受 GLP-1 受體激動劑可有額外心血管獲益。以二甲雙胍、磺脲類等降糖藥物為主要措施的傳統的降糖治療格局必將受到越來越大的挑戰。其獲益機制可能是綜合性的，其中降糖作用、降壓作用以及降體重作用均可能構成其心血管獲益的重要因素。

無保護左主幹病變一度被認為 PCI 的相對禁忌，但越來越多的循證醫學證據表明，左主幹病變，尤其是解剖相對比較低危的左主幹病變 PCI 治療已獲得國內外指南推薦。然而，PCI 和 CABG 兩種血運重建方式的有效性比較問題一直持續存在。TCT 2016 公佈的兩項關於左主幹病變血運重建策略的大規模臨床研究 EXCEL 和 NOBLE 得到了相左的結論。

EXCEL 研究入選解剖中低危（SYNTAX 積分 ≤ 32）的左主幹病變患者（實際入選病例中，24% 患者 SYNTAX 積分>32），隨機分為依維莫司洗脫支架 PCI 組（N = 948）和 CABG 組（N = 957）。結果發現，兩組主要終點（術後 3 年全因死亡率、心肌梗死、卒中及和缺血驅動的再次血運重建複合終點）發生率相當，PCI 組次要終點（術後 30 天圍術期死亡、心肌梗死、卒中複合終點）發生率更低。

NOBLE 研究入選 1201 例左主幹病變患者，隨機分為 Biolimus 洗脫支架 PCI 組（N = 598）與 CABG 組（N = 603）。結果發現，與 CABG 組相比，PCI 組患者術後 5 年主要不良心腦血管事件、非手術相關性心肌梗死、再次冠狀動脈重建發生風險明顯更高，卒中發生率也有增加趨勢。

兩項研究在設計方面有諸多相似之處，結果不同可能與入選人群，支架選擇等因素有關。這兩項結論相左的研究表明，目前有關左主幹病變患者的最佳血運重建策略尚無明確答案，PCI 與 CABG 兩種策略都將繼續在左主幹病變的治療中發揮作用。

在 PCI 技術持續進展的今天，單純探討 PCI 與 CABG 孰優孰劣意義已十分有限，臨床實踐中可尊重患者意願進行選擇。新一代 DES 可進一步提高 PCI 療效，縮小與 CABG 之間的距離，對於某些左主幹病變患者，甚至可以超越 CABG，成為血運重建首選方案。

TCT 2016 公佈的 LEADERS FREE 研究入選 2466 例出血風險較高的 PCI 患者，將其隨機分為 BioFreedom 新型無聚合物藥物塗層支架（DCS）組（N = 1239）和 Gazelle BMS 組（N = 1227），兩組患者均接受為期一個月的雙聯抗血小板治療。

隨訪兩年發現，與 BMS 相比，DCS 在主要安全性終點（心源性死亡、心肌梗死或支架內血栓形成的複合終點）及主要療效終點（臨床驅動的靶病變血運重建）方面均更具優勢。具體來說，與 BMS 相比，DCS 可使上述兩個終點的發生風險分別降低 20% 和 46%，可減少冠狀動脈血栓形成事件。但是，兩組的大出血風險、全因死亡風險及心源性死亡風險無顯著差異。

該研究表明，對於出血風險較高的 PCI 患者，基於縮短雙聯抗血小板治療的考慮，將來新型無聚合物藥物塗層支架或取代 BMS 成為此類人群的首選。

在心血管時間主頁的對話框內：

回覆指南，即可下載 70 部心血管領域國內外指南。

注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。

相關問題