這些臨床研究“漏洞”，你看到了嗎？

每當臨床試驗獲得重要的研究結果時，總是令人興奮不已，但是這些臨床研究真的“無懈可擊”嗎？事實上，臨床研究有時候會存在很多的“漏洞”，這些“漏洞”甚至會影響研究最終的結論。

新英格蘭醫學雜誌刊出的一篇綜述《The Primary Outcome Is Positive ― Is That Good Enough?》中 ^[1]，作者認為當臨床試驗的主要結局陽性時，還應當考慮11個問題。（表1）

表1 主要結局陽性時應當考慮的問題

1.P<0.05就是強有力的證據嗎？

2. 治療的獲益有多大？

3. 主要結局在臨床上是否重要（以及內部一致性如何）？

4. 次要結局是否支持研究結論？

5. 研究結論是否在重要的亞組之間保持一致？

6. 臨床試驗的樣本量是否夠大？

7. 試驗是否提前終止了？

8. （治療的）安全性問題是否抵消了治療效果？

9. 治療效果和安全性之間的平衡是否存在患者特異性？

10. 研究設計和執行是否有缺陷？

11. 這些結果適用於我的患者嗎？

上一期，我們講了“治療效果和安全性之間的平衡是否存在患者特異性？”，今天，我們探討一下“研究設計和執行是否有缺陷？”

一、頑固性高血壓――“命運多舛”的去腎交感神經治療

在臨床研究中，主要結局指標出現顯著統計學意義，只能說明該結果並非來自偶然。但是一個真實的療效要想被認可，就必須保證排除掉了研究設計和實施過程中的偏倚。（回看“‘P值<0.05’和‘療效肯定’並不是一回事”）

2010年《柳葉刀》發表了一項多中心的SYMPLICITY HTN-2試驗 ^[2]，探討了經導管去腎交感神經術 (RDN) 治療頑固性高血壓的療效。研究對象限定為口服3種或以上降壓藥物且基線收縮壓≥160mmHg（2型糖尿病患者基線收縮壓≥150mmHg）的患者。主要終點是治療6個月時診室測量的收縮壓變化。

研究共納入106名患者，按照1:1隨機分配到RDN組 (n=52) 或對照組 (n=54)。6個月後，RDN組患者收縮壓相比基線降低了32mmHg (P<0.0001)，對照組患者收縮壓與基線值差別並無統計學意義（P=0.77）。6個月時兩組的收縮壓組間差異為33mmHg (P<0.0001)。此外，6個月時接受RDN的49例患者中的41例 (84%) 收縮壓降低值≥10mmHg，而對照組51例患者中僅有18例 (35%) 達到這一水平(P<0.0001)。

圖1 去腎交感神經組與對照組1、3和6月份血壓變化比較

雖然SYMPLICITY HTN-2證實了經導管去腎交感神經術的療效，但是因為缺少盲法設計，並不能得出確定性結論。

隨後發表在《新英格蘭醫學雜誌》的SYMPLICITY HTN-3試驗^[3]再次評價了RDN治療頑固性高血壓的療效。與之前的SYMPLICITY HTN-2不同，SYMPLICITY HTN-3是一項採用雙盲和假手術對照的隨機試驗。研究共納入535名頑固性高血壓患者，按照2:1隨機分組，分別進行RDN治療(n=364)或假手術治療(n=171)。主要終點仍是治療6個月時患者診室測量的收縮壓變化。

研究發現，RDN組 6 個月內收縮壓改變為?14.13±23.93mmHg，對照組的收縮壓改變為?11.74±25.94mmHg，兩組相差?2.39 mmHg (95%CI: -6.89~2.12,P=0.26)，差異並無統計學意義（儘管兩組6個月時血壓值與基線血壓值之差的差異都有統計學意義,P均小於0.001）（圖2）。

圖2 SYMPLICITY HTN-3試驗主要終點

除此之外，SYMPLICITY HTN-3也分析了兩組24小時平均動態收縮壓變化，結果顯示，RDN組患者血壓改變為?6.75±15.11mmHg，對照組為?4.79±17.25mmHg，相差?1.96mmHg (95%CI: -4.97~1.06,P=0.98)，兩組差異也沒有統計學意義（圖3）。研究最終確定治療 6 個月後去腎交感神經治療組與假手術組患者的血壓降低變化沒有統計學差異。

圖3 SYMPLICITY HTN-3試驗次要終點

儘管去腎交感神經術能否治療頑固性高血壓仍存爭議，但是SYMPLICITY HTN-3試驗結果卻再次警示研究者，應該謹慎地看待不受控制的和非盲研究中觀察到的顯著治療效果，以及這樣的療效能否在嚴格控制的隨機試驗中重現。

2016年的一項系統綜述 ^[4]定量探討了研究設計中的偏倚可能對RDN治療效果的影響。研究發現，嚴格設計的隨機、對照、雙盲的臨床試驗所報道的療效無統計學意義，表2 中不同設計的臨床試驗結果之間的差異極有可能是數據的不均衡和混雜（例如藥物依賴）所導致的。而如果這種差異是因為試驗設計而不是患者或操作流程的原因，那麼僅僅的隨機設計是不夠的，這時候盲法顯得尤為重要。

表2 不同試驗設計的血壓變化的薈萃分析

二、不得不說的數據缺失

不是所有的研究對象都會依從臨床試驗方案，一些人會在隨訪的過程中脫失，這時候就需要判斷研究對象的不依從和脫失對整個研究結果可能帶來的影響。

2011年發表在《新英格蘭醫學雜誌》的一項ATLAS ACS 2-TIMI 51試驗^[5]，探討了利伐沙班是否能夠降低急性冠脈綜合症(ACS)患者的心血管不良事件。研究共納入15526名患者，按照1:1:1 隨機分配到2.5mg利伐沙班組、5mg利伐沙班組或安慰劑組。主要複合終點包括心血管死亡、心肌梗死或卒中。

研究發現，與安慰劑組相比，利伐沙班組（2.5mg和5mg組合並）的主要複合終點降低了16% (8.9% vs. 10.7%, HR=0.84, 95%CI: 0.74-0.96,P=0.008)（圖4）。分別來看，使用每日2次2.5mg利伐沙班(9.1% vs. 10.7%,P=0.02) 和每日2次5mg利伐沙班(8.8% vs. 10.7%,P=0.03)研究對象的主要複合終點也均有降低。其中，每日2次2.5mg利伐沙班組相對於安慰劑組，心血管死亡(2.7% vs. 4.1%,P=0.002)和全因死亡(2.9% vs.4.5%,P=0.002)均出現降低（圖5），而每日2次5mg利伐沙班並未觀察到相應的獲益。

圖4 ATLAS ACS 2-TIMI 51試驗主要結局

圖5 每日2次2.5mg利伐沙班的主要結局儘管ATLAS ACS 2-TIMI 51試驗證實了每日2次2.5mg利伐沙班可有效降低ACS患者的心血管不良事件發生率，但是研究者容易忽略一個重要的細節――15526名研究對象中到底有多大比例完成了臨床試驗，數據完整性如何，質量如何？實際上，根據該項試驗補充資料顯示，27.6%的患者沒有按照方案完成治療，7.2%的病人關鍵指標缺失，而這些問題直接導致FDA撤銷了利伐沙班治療頑固性高血壓的批准 ^[6]

臨床試驗中的缺失數據是不可避免的，但可以儘量預防減少。在實施臨床試驗過程中，應當盡最大努力達到試驗方案對於數據收集和數據管理的要求。另外，應在臨床試驗方案中預先寫明缺失值的處理方法。

有關臨床試驗缺失值的處理方法，我們將在後續分享中詳細介紹。

參考文獻

1. N Engl J Med. 2016; 375:971-9.

2. Lancet. 2010; 376:1903-9.

3. N Engl J Med. 2014; 370:1393�C401.

4. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016; 9:14-22.

5. N Engl J Med. 2012; 366:9-19.

6. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:777-81.

精彩回顧：

1. P值小於0.05，就萬事大吉啦？

2. 如何正確看待“P<0.05”？

3. “P<0.05”和“療效肯定”並不是一回事！

4. 主要結局為替代或複合指標時，應注意什麼問題？

5. 次要結局就可以忽略？大錯特錯！

6. 為什麼越來越多的臨床試驗會做亞組分析？

7. 你做的臨床試驗，樣本量足夠嗎？（附大量實例）

8. 臨床試驗提前終止可能會有啥問題？來看實例！

9. 如何看待臨床研究中的安全性問題？

10. 療效-安全性評價，得考慮個體差異

-ykh

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