新型“預防計劃”為阿爾茨海默症患者帶來福音

撰文：加里・斯蒂克斯（Gary Stix）?

加里・斯蒂克斯是《科學美國人》（ScientificAmerican）雜誌的資深編輯。

翻譯：孟凡超?徐新傑

在哥倫比亞安蒂奧基亞地區，26個家族中的5000多名成員都面臨著攜帶一種會導致阿爾茨海默病的罕見基因型的風險。這種被稱作“帕薩”的致病突變已成為此地區居民的綽號――超過20%的人攜帶著“帕薩”突變，並且攜帶者很可能在50歲之前就會發病。

這類疾病被稱為家族性阿爾茨海默病，雖然該類患者僅佔全球阿爾茨海默病患者數量的1%。但仍受到高度關注。在2014年的一部美國電影《依然愛麗絲》中，朱麗安・摩爾就飾演了一位患有早發性阿爾茨海默病的女性，並憑藉該角色斬獲奧斯卡最佳女主角。如今，安蒂奧基亞地區的高發病率已經引起了全世界阿爾茨海默病領域專家的關注。但隨著關於阿爾茨海默病治療方法的藥物研究試驗經歷了一次次失敗，專家們開始將研究重點轉向疾病的預防。

理想的受試者

近年來，在研究中取得的一些重要突破為開展阿爾茨海默病的預防研究鋪平了道路。例如在臨床試驗中，可以利用磁共振成像和正電子發射斷層掃描等腦部掃描技術，同時結合脊椎穿刺尋找阿爾茨海默症發病前的預警標誌。運用這些技術，研究人員甚至可以在這些潛在患者被確診前的數十年前就觀察到他們的大腦變化。

發病時間的可預測性使攜帶“帕薩”突變的中年安蒂奧基亞人成了理想的研究對象。 通過在記憶力尚好的潛在患者身上使用這些新技術，研究人員可以確定試驗藥物所發揮的作用。在使用某一種藥物後，如果影像學結果表明他們大腦中未出現與阿爾茨海默病相關的變化並且沒有出現認知問題，那麼研究者可以認為這種藥物能夠預防阿爾茨海默病。

現年64歲的神經病學家弗朗西斯科・洛佩拉（Francisco Lopera）是這一領域的著名人物。早在多年前，他便開始著手於安蒂奧基亞地區家族的研究。現在，洛佩拉已經是安蒂奧基亞大學神經科學的領頭人。經過幾十年的調查，他給“帕薩”突變涉及的26個家族建立了廣泛的基因家族譜。1995年，洛佩拉與美國研究人員一起證實出“帕薩”突變的位點位於第14號染色體上。

“罕見基因型”家族之所以成為阿爾茨海默病的理想研究對象，是因為他們中的1000多人攜帶著“帕薩”，這不僅為臨床試驗提供了巨大的潛在受試人群，也使試驗結果足以令人信服。研究人員可通過家族性阿爾茨海默病發病時間的可預測性對患者發病前10 至15年的狀況進行跟蹤，以確認阻止發病的最佳治療時間。

美國班納阿爾茨海默病研究所與美國基因泰克公司和安蒂奧基亞大學也達成合作，共同進行新葯“Crenezumab”的臨床試驗。Crenezumab是一種單克隆抗體，結合後可去除腦內的毒性β-澱粉樣蛋白片段。

家族的希望

這項臨床試驗被稱為“阿爾茨海默病預防計劃”。這對參與者來說是一項極具挑戰的目標。2013年年底，研究團隊開始對一些平均年齡在30至40歲之間的受試者使用藥物，並同時招募更多的受試者。此計劃的最終目標是通過皮下注射給100名“帕薩”突變攜帶者用藥。試驗同時會設置兩個安慰劑組，一組由100名攜帶者組成，另一組由100名非攜帶者構成，每位受試者需要參與為期5年的試驗。研究人員利用腦部成像和脊椎穿刺技術監測藥物是否阻止了β-澱粉樣蛋白的堆積。同時利用心理學測試監測病人的認知水平是否下降。

如果Crenezumab可以阻止病情惡化，它將是阿爾茨海默病藥物治療領域的一項重大突破。隨後的臨床試驗也將進一步驗證這種藥物能否對某些不攜帶“帕薩”突變的老人產生作用――這些老人雖然目前健康，但是腦部成像結果顯示他們已經出現病變的跡象。

在哥倫比亞開展的這項試驗能否幫助那些攜帶“帕薩”突變的人？目前來看至少要等到2018年才能揭曉答案（整個試驗將在2021年結束）。在此之前，沒人能保證Crenezumab是有效的。2014年中期，在美國進行的一項臨床試驗表明Crenezumab對處於疾病早期的病人可能會有一些幫助，但對於那些惡化至中度的阿爾茨海默病患者並沒有療效。正因為如此，研究人員開展了哥倫比亞臨床試驗項目，以確定在症狀首次出現前進行藥物干預是否有效。

但在研究人員看來，即使此項針對Crenezumab的臨床試驗失敗，他們並非一無所獲。“β-澱粉樣蛋白沉澱假說”認為毒性蛋白碎片是阿爾茨海默病發病的原因，這一假說已經提出了30年，而哥倫比亞的這項試驗將是對此的最好檢驗。如果測試對26個家族中的成員均沒有作用，並且在美國也剛剛開展的其他預防性試驗都以失敗告終，研究人員將摒棄β-澱粉樣蛋白沉澱假說，尋找其他可能的致病機制。他們可能需要通過測試一些新葯物以抑制β-澱粉樣蛋白之外的其他毒性蛋白的累積，也可能開發新的化學制劑以保護神經元或應對大腦炎症的生化過程。

與此同時，在麥德林地區為Crenezumab臨床試驗建立的基礎設施還可為新的治療方案服務併發揮作用。此外，對藥物研究人員和他們將進行的臨床試驗來說，可以預測攜帶“帕薩”突變的特定病人何時發病的能力也是一筆非常寶貴的財富。

生活在麥德林的阿爾茨海默病患者均來自一個大家族，這一特性能保證研究的長期可持續性，改變家族世代遺傳成為“痴呆”宿命的意願也使患者自主積極地參與到試驗中。這一特殊、親密的家庭結構既保證了這些患者可以在親屬的陪伴下來醫院接受藥物治療或腦部掃描，也使患者可以感受到家人發自內心的關懷。阿爾茨海默病的“家族魔咒”或許會為疾病的治療帶來重大突破，也可能將會為世界上數百萬阿爾茨海默病潛在患者帶來福音。

本文由《環球科學》（《科學美國人》中文版）供稿，編者有刪改。

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