基因療法提高多巴胺水平，帕金森創新葯要來了?

昨天，基因治療公司Voyager Therapeutics宣佈正在進行的針對晚期帕金森病患者的1b期臨床試驗，在6個月和12個月隨訪中獲得陽性結果。來自該試驗的第1組和第2組的中期數據表明，在研新葯VY-AADC01良好耐受的；通過精確的MRI引導遞送的、劑量遞增的該治療手段增大了殼核（putamen）的覆蓋程度、增加了AADC酶活性並且增強了對左旋多巴的反應，最終在臨床上有意義地改善了患者運動功能的各種測量參數。這在較高劑量下的第2組中尤其明顯。上述這些良好效應在一些患者長達12個月的隨訪期間得到了維持性改善。

帕金森病是一種慢性神經退行性疾病，在美國約有70萬患者，全世界病人約有700萬至1000萬例。據估計，高達15％的帕金森病患者群體（在美國該數量約為100萬）具有左旋多巴難治或無良好控制的運動波動。雖然在大多數患者中帕金森病的根本原因是未知的，但該疾病的運動症狀來自產生神經遞質多巴胺的中腦神經元的損失。大腦這一特定區域中多巴胺水平的下降導致與帕金森病相關的運動症狀，包括震顫、運動緩慢或運動喪失、僵硬和姿勢不穩定。該疾病晚期階段的運動症狀包括摔倒、步態僵直、言語和吞嚥困難，患者通常需要護理人員的日常協助。

▲帕金森病的運動症狀源於缺少神經遞質多巴胺（圖片來源：MedicalTerms.info）

目前沒有有效減緩或逆轉帕金森病進展的療法。左旋多巴仍然是護理治療的標準，它對症狀控制的有益效果已經在40多年前被發現。患者通常在疾病的早期階段使用口服型左旋多巴可取得良好控制，但隨著疾病進展而變得對該治療方案的反應程度較低。

帕金森病的退行性運動症狀主要是由於黑質中多巴胺神經元的死亡。黑質是將左旋多巴轉化為多巴胺的中腦區域的一部分，這一轉化過程是由芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）催化的單一生化步驟。黑質中的神經元將多巴胺釋放到多巴胺受體所在的殼核（putamen）中。在晚期帕金森病中，黑質中的神經元退化並且AADC酶在殼核中顯著減少，這便限制了大腦將左旋多巴轉化為多巴胺的能力。

VY-AADC01是Voyager的創新型基因治療載體，主要含有編碼AADC酶的基因。它包括了腺相關病毒-2衣殼和鉅細胞病毒啟動子來驅動AADC基因表達，旨在將AADC基因直接遞送到多巴胺受體所處的殼核中，於是繞過黑質神經元，並使殼核的神經元表達AADC酶以有效將左旋多巴轉化為多巴胺。因此，VY-AADC01的方法原理具有持續增強左旋多巴向多巴胺的轉化潛力，並且可在單次施用後提供運動症狀臨床意義上的改善。

▲Voyager致力於開發CNS疾病的創新型基因療法（圖片來源：Voyager Therapeutics）

這個1b期、開放標籤試驗招募了20多名患有晚期帕金森病和致殘運動波動的患者，施用了VY-AADC01單次治療。該試驗的主要目的是評估在大腦殼核區域中遞升劑量VY-AADC01的安全性和外科覆蓋程度，所述殼核區域是帕金森病中與運動功能相關的腦區域。試驗的次要目的包括使用[18 F]氟多巴（或18 F-DOPA）標記的正電子發射斷層掃描（PET）測量來評估殼核中AADC的表達和活性。此外，通過左旋多巴的受控靜脈內輸注，可以測量左旋多巴和相關藥物的每日需要來確定針對左旋多巴的運動反應變化。其他運動功能評估的次要目標包括統一帕金森病評定量表（UPDRS）和患者完成（Hauser）的日誌測量。UPDRS是帕金森病的標準臨床評定量表。

▲Voyager的臨床開發副總裁Bernard Ravina博士（圖片來源：Voyager Therapeutics）

“在第2組中隨訪12個月時，VY-AADC01治療促進了無藥UPDRS-III指標上14點或44％幅度的改善，用藥UPDRS-III指標上有9點或55％的改善，“Voyager Therapeutics的臨床開發副總裁Bernard Ravina博士說道 “非常重要的是，這些運動功能的改善在第2組維持了12個月，這是引人注目的發現並且與 VY-AADC01的作用機制相吻合。該試驗的劑量遞增部分將繼續，我們計劃在2017年初完成第3組（更高劑量組）入組，報告該隊列的6個月數據，以及2017年中期將報告第1組和第2組的長期數據。”

參考資料：

[1] Voyager Therapeutics (VYGR) Soars as Parkinson’s Drug Shines in Early-Stage Trial

[2] Voyager Therapeutics官方網站

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