一文讀懂：他汀類降脂藥安全嗎？

作者：李青

天津市泰達醫院腎內科主任、主任醫師

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，也就是膽固醇合成酶的抑制劑，可抑制膽固醇和甘油三酯的合成和分泌，為目前臨床上應用最廣泛的一類調脂藥物。由於這類藥物的英文名稱均含有“statin”，故簡稱為他汀類。包括立普妥（阿託伐他汀），可定（瑞舒伐他汀），美降之（洛伐他汀），舒降之（辛伐他汀），普拉固（普伐他汀），來適可（氟伐他汀）。

2013年，國際醫學界將冠心病、腦卒中和外周血管動脈粥樣硬化整合到一起，提出一個新的管理理念，稱動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。他汀是ASCVD預防的基石，他汀治療還可以改善血管內皮功能，逆轉動脈粥樣硬化斑塊，降低心血管事件。他汀的臨床地位逐漸得到重視。堅持足量、長期的他汀規範治療，對中國患者降低心腦血管事件將非常有益。

但是，我國對他汀類藥物的使用普遍不足，一是因為我國對高脂血症的重視程度還較低，二是因為對他汀類降脂藥的安全性過多擔憂。

那他汀類降脂藥安全嗎？

目前對他汀類藥物安全性主要集中在肝臟安全性，肌肉安全性，腎臟安全性，新發糖尿病和亞裔人群的使用等五個方面的問題。

一、肝臟安全性

他汀引起有臨床意義的轉氨酶升高的發生率很低，據統計，他汀引起ALT 3倍升高的發生率不到1%，5倍升高的發生率＜0.5%，9倍升高＜0.2%。而且減量或停藥後肝酶水平即可下降，即使不調整劑量，70% 也會自行下降。在肝酶增高後繼續使用他汀類，沒有引起肝衰竭的報道，也沒有證據表明他汀與明顯的肝損傷及肝衰竭有關，他汀治療中肝衰竭發生率為百萬分之一，並不高於普通人群。

美國脂質協會對他汀安全性給出了建議：總體來說，無需常規監測肝功能，但是當患者出現黃疸、不適、疲乏、無力等症狀時需要監測；在監測指標上，應考慮同時檢測總膽紅素指標，而非單純轉氨酶指標。如果治療期間，ALT或AST升高在1~3倍，不必停用他汀；如果超過3倍，應隨訪病人並重複檢測，如仍持續高於此值且無其他原因可供解釋，需停用他汀。

2012年FDA修改他汀說明書，也建議取消定期檢查肝功規定，改為開始用藥前和有肝功不良症狀時。

非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證，但已有嚴重急性肝損傷或活動性肝炎患者應該慎重評價獲益與風險的關係。

總之，他汀類藥物的肝臟安全性臨床上無需過多考慮。

二、肌肉安全性

2001年，西立伐他汀因肌肉安全性而退出市場；

2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告；

2012年，FDA對洛伐他汀的使用進行了限制。

他汀所致肌損害主要包括肌痛、肌酶升高和橫紋肌溶解。目前共21個臨床試驗結果顯示，他汀相關肌病比率為5/10萬人年，橫紋肌溶解症比率為1.6/10萬人年，發生率都很低。

2011年，京都大學Sakaeda T教授等對2004-2009年FDA不良反應事件報告系統數據庫進行分析，發現4種他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀）均探測到肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高的相關性信號，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿託伐他汀具有更強的信號。

由此可見，不同他汀的肌肉不良事件發生率存在差別，但總體發生率低。不建議常規監測肌酸激酶（CK）水平，除非患者出現肌肉症狀，如肌痛、肌無力等。一旦患者出現肌肉症狀並伴CK>10倍的水平，應停止他汀類藥物治療。

三、腎臟安全性

一些研究認為，氟伐他汀和瑞舒伐他汀可能增加尿蛋白的風險，在接受瑞舒伐他汀80mg治療的患者中，2％的患者尿蛋白定量值升高。美國FDA彙總了其他他汀的所有相關數據，得出結論，瑞舒伐他汀80mg治療會引起尿蛋白顯著升高，同時，這種效應呈劑量依賴性，瑞舒伐他汀40mg引起尿蛋白中度升高。

2016年，由新上市的瑞舒伐他汀生產商阿斯利康公司贊助了一項研究，命名為PLANET研究，旨在評估瑞舒伐他汀和阿託伐他汀對糖尿病合併腎病患者的腎臟影響。研究為隨機雙盲、平行對照研究，納入來自歐美國家147個研究中心。患者隨機給予瑞舒伐他汀10mg/日、瑞舒伐他汀20-40mg/日或阿託伐他汀40-80mg/日治療，隨訪時間為52周，觀察指標有患者的尿蛋白/肌酐比值、腎小球濾過率以及其他指標的改變。

研究發現，阿託伐他汀能顯著的降低蛋白尿，而瑞舒伐他汀則無明顯影響。更重要的是，服用瑞舒伐他汀20/40mg的患者，導致腎小球濾過率下降，而阿託伐他汀組沒有明顯影響。研究提示，阿託伐他汀對腎臟沒有影響，而瑞舒伐他汀對腎臟有不利的影響。

該研究於2012年結束，共持續了6年。面對投入巨資後卻得出了明顯不利於自己的研究結果，阿斯利康公司經過艱難的思考後，終於在2015年公佈了研究結果。

有學者認為，瑞舒伐他汀分子結構中的甲基磺酰胺基團水解後去甲基，形成磺酰胺基團，易析出結晶而引起腎小管損傷。

目前認為，他汀對輕、中度慢性腎臟病患者不僅沒有影響，而且還能減少死亡率和心血管事件發生率，但對重度CKD或透析患者少有獲益。慢性腎病並不妨礙他汀類藥物的使用，但應根據腎功能水平選擇不同的他汀和劑量，美國腎臟病學會的建議是，阿託伐他汀、普伐他汀無論腎功能如何都不需要調整劑量，而瑞舒伐他汀，當GFR<30ml/min時，初始劑量5 mg/d，使用劑量不能超過10mg/d。

四、新發糖尿病的問題

2008年發表的JUPITER研究，引發醫學界對他汀與新發糖尿病關係的關注。2010年薈萃分析顯示，在新發糖尿病風險方面，不同他汀沒有差異，他汀增加新發糖尿病風險是類效應。2012年FDA修改調脂藥說明書指出，他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息。

2014年NLA他汀安全性評估報告指出，在一級和二級預防中，使用他汀類藥物或強化他汀治療時每增加1例糖尿病患者約可避免數例心血管事件。而FDA仍然認為，他汀類藥物對心血管的益處遠遠大於其風險。

五、亞裔人群的用量問題

藥代動力學研究表明，服用同等劑量的瑞舒伐他汀，亞裔人群的血藥濃度比白種人高2倍。因此，對亞裔人群，建議瑞舒伐他汀的起始劑量為5mg/d。歐盟藥品管理局規定，瑞舒伐他汀40mg禁用於亞裔人群。

而阿託伐他汀10-80mg在亞裔和非亞裔人群都有一致的安全性。

總結：

2015年，一項丹麥隊列研究顯示，9%的新增他汀使用者會因關於他汀的負面報道而停止用藥。與繼續用藥患者相比，停藥者發生心梗和死亡風險分別增加26%與18%。研究者認為，醫生需要在告知患者他汀不良反應的同時，應重點說明他汀能減少心血管發病率及死亡率，及他汀對大多數患者的益處超過了其風險。

總而言之，目前在臨床上使用的他汀是非常安全的藥物。不恰當的強調和渲染他汀類藥物的不良反應，會使眾多本可從他汀明顯獲益的患者對用藥產生懷疑和延遲用藥，尤其是對那些心血管高危患者，可能會由於未能及時用藥和強化降脂，而導致有嚴重後果的心血管事件的發生。

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