阿司匹林一級預防心血管疾病：爭議中帶來的新思考

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阿司匹林一級預防心血管疾病：爭議中帶來的新思考

2014年5月，美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）稱現有證據審查顯示不支持阿司匹林常規用於心肌梗死和卒中的一級預防，否決了拜耳公司提議修改阿司匹林藥物說明書，使其適應證擴大至一級預防的請求。

2014年5月，美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）稱現有證據審查顯示不支持阿司匹林常規用於心肌梗死和卒中的一級預防，否決了拜耳公司提議修改阿司匹林藥物說明書，使其適應證擴大至一級預防的請求。頓時，一石激起千層浪，阿司匹林一級預防心血管疾病究竟是科學用藥還是過度治療？本文著力在現有循證醫學證據中尋找答案，為阿司匹林一級預防心血管疾病的臨床干預帶來新的思考。

1 阿司匹林的前世今生

阿司匹林作為醫藥史上的經典傳奇之作，歷經百年，其適應證也從起初的解熱、鎮痛、抗炎，到現在廣泛應用於抗血小板治療，雖然療效確切但也備受爭議。

阿司匹林起初是作為消炎鎮痛藥問世。很早以前，我們老祖宗就發現嚼柳樹皮可以退燒和止痛，到了19世紀，歐洲科學家弗雷德裡克·熱拉爾發現柳樹皮的有效成分是水楊酸。1897年，德國化學家菲利克斯·霍夫曼成功將水楊酸乙酰化合成為乙酰水楊酸，在保持了原有藥效的基礎上減少了胃腸道副作用，他將其用於治療其父親的風溼關節炎取得很好的療效。1899年乙酰水楊酸由德萊塞帶入臨床，並取名為阿司匹林（aspirin），1900年，德國拜耳藥廠投入生產。經過半個世紀到1954年，人們發現阿司匹林可以延長出血時間。隨後在1971年獲知其有抑制前列腺素合成酶活性的作用。1977年Stroke雜誌發表文章首次證實阿司匹林預防腦梗死。阿司匹林先後在心腦血管病一級預防、二級預防及急性期都獲得相當多的循證醫學證據，得到很多國家指南的推薦。至此，阿司匹林改頭換面成為抗血小板藥物中的經典，從而擁有更為廣泛的適用人群。

近幾年，新型抗血小板藥物不斷湧現，但這些藥物的循證醫學證據主要集中在心腦血管病的二級預防上，在心血管事件一級預防的指徵尚不明確。阿司匹林作為唯一做過大樣本隊列研究的抗血小板藥物證實了顯著下降新發心肌梗死，是臨床在抗血小板領域一級預防的不二選擇。由於阿司匹林同時也增加了消化性出血和出血性卒中的風險，因此備受爭議。由於風險/效益比在人群中的不確定性，各國指南和專家意見對於阿司匹林一級預防有著很大的差異。此次，FDA的聲明發表之後，阿司匹林在一級預防的地位更加岌岌可危。

2 阿司匹林一級預防是否帶來獲益？

迄今為止，阿司匹林一級預防涉及到9項隨機對照研究（RCTs），涵蓋超過10萬參與者，其中6項RCTs：英國醫師研究（BDT）、美國醫師研究（PHS）、血栓形成預防試驗（TPT）、高血壓最佳治療研究（HOT）、一級預防研究（PPP）和婦女健康研究（WHS） ^[1-6]，結果於2009年被ATT合作組（Anti-Thrombotic Trialists）納入發表了相關Meta分析（n=95 000），結果顯示 ^[7]：服藥10年，阿司匹林減少低風險人群（根據Framingham危險分層，未來10年心血管病風險5%）6/1 000例心肌梗死發生。對於中危人群（10年心血管病風險15%）和高危人群（10年心血管病風險25%），阿司匹林分別減少19/1 000例和31/1 000例心肌梗死發生率 ^[8]。但是，出血風險也隨之升高，潛在益處幾乎被完全抵消。該項Meta分析結論未對阿司匹林一級預防做出肯定，甚至有些專家質疑該研究結果中“阿司匹林應用可以減少中高危人群死亡風險”，原因是ATT合作組將Meta分析置信區間設定為0.88~1.02，該置信區間過寬會導致標準誤大，從而帶來錯誤的判讀 ^[9]另外3項針對阿司匹林一級預防的RCTs分別為日本糖尿病患者阿司匹林一級預防動脈粥樣硬化研究（JPAD）、動脈疾病和糖尿病的預防研究（POPADAD）和阿司匹林預防無症狀性動脈粥樣硬化研究（AAA） ^[10-12]。這3項RCTs相較於之前6項RCTs最大的區別是入組人群不一樣，均納入沒有症狀的高風險人群，即糖尿病和/或外周動脈疾病患者。2011年~2012年針對上述3項RCTs又有4項Meta分析先後發表 ^[13-16]，這些Meta分析統一置信區間為0.88~1.00，得到如下結論：阿司匹林使得非血管性因素的全因死亡持續性減少，但沒有達到統計學意義。需要補充說明的是：最新的一項系統性綜述也證實 ^[17]，伴有無症狀外周動脈疾病患者，阿司匹林組和安慰劑組在全因死亡、血管性死亡、心肌梗死和卒中方面差異均無統計學意義。

3 阿司匹林一級預防是否增加風險？

阿司匹林最常見的不良反應就是出血。ATT合作組Meta分析發現阿司匹林增加每年0.10%胃腸道出血和每年0.07%其他顱外出血[risk ratio: 1.54(95% CI:1.30~1.82), P< 0.000 1]，這些出血事件50%需要輸血或直接導致死亡，均屬於大出血 ^[7]。高心血管風險人群在服用阿司匹林帶來獲益的同時，出血風險也是明顯升高的。研究證實：相對於安慰劑，阿司匹林導致每1 000例高風險人群22例出血，導致每1 000例低風險人群4例出血 ^[8]。另外一項Meta分析，納入以安慰劑作為對照的16項涵蓋55 462例患者的RCTs，結果顯示：給予阿司匹林治療的出血的相對風險是1.84（P<0.001） ^[18]。從絕對數字來看，長期服用阿司匹林的每10 000例患者可以預測12例出血性卒中的發生 ^[19]。ATT合作組也曾經報道過抗血小板治療的患者出血性卒中顯著增加22% ^[20]。當然，也有一些反對的聲音。一項系統性回顧分析發現 ^[9]，阿司匹林治療10年，每10 000例患者規避了40例的致死性缺血事件發生，僅僅增加9例致死性出血事件發生，仍然帶來一個整體明顯獲益。

4 國內外指南對於阿司匹林一級預防的建議

2012年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）指南和美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南對於阿司匹林一級預防心血管事件有著不同的結論。根據ESC指南，由於主要出血事件風險增加，不推薦阿司匹林或者氯吡格雷用於無心腦血管病的人群（Ⅲ，B） ^[21]。而ACCP指南建議低劑量阿司匹林（75mg/d~100mg/d）用於伴有無症狀性心血管疾病且年齡≥50歲的人群（Ⅱ，B） ^[8]，ACCP認為持續服用阿司匹林10年可以稍減少總體死亡，特別對於中高危心血管事件風險人群，推進阿司匹林應用的價值在於大幅度預防心肌梗死帶來的獲益遠遠大於消化性出血風險。而對於糖尿病患者，僅ACCP指南認為伴或不伴有糖尿病的患者服用阿司匹林具有類似的獲益，因此並未對糖尿病患者給予更積極的抗血小板治療。而美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）、美國心臟協會（American Heart Association，AHA）和美國心臟病學院（American College of Cardiology，ACC）建議稍有不同，具體如下 ^[22]：（1）在未來10年心血管疾病風險>10%的糖尿病患者給予阿司匹林一級預防是合理的，特別對於男性>50歲，女性>60歲，合併下列至少1項額外的危險因素：吸菸、高血壓、血脂異常、蛋白尿或者早期心血管疾病家族史的人群。值得注意的是：伴有胃腸道出血及消化性潰瘍病史、同時服用其他會增加出血風險的藥物需謹慎；（2）由於出血風險的存在，不建議低心血管事件風險的糖尿病患者服用阿司匹林；（3）對於以下心血管風險中危的糖尿病患者：年輕患者伴隨1項危險因素、老年患者不伴有危險因素或者未來10年心血管風險為5%~10%的患者，可以服用阿司匹林。

2010版中國專家共識指出：阿司匹林在心血管疾病一級預防中的地位目前存在爭議，建議所有患者使用阿司匹林前均應仔細權衡獲益-出血風險比。建議服用阿司匹林75mg/d~100mg/d作為以下人群的心血管疾病一級預防措施：（1）糖尿病患者40歲以上，或30歲以上伴有1項其他心血管病危險因素，如早發心血管病家族史、高血壓、吸菸、血脂異常或白蛋白尿；（2）高血壓且血壓控制到150/90mmHg以下，同時有下列情況之一者：①年齡＞50歲；②有靶器官損害；③糖尿病；（3）未來10年心腦血管事件危險＞10％的患者；（4）合併下述3項及以上危險因素的患者：①血脂異常；②吸菸；③肥胖；④年齡＞50歲；⑤早發心血管病家族史。30歲以下人群缺乏用阿司匹林進行一級預防的證據，故不推薦使用。80歲以上老人獲益增加，但胃腸道出血風險也明顯增高，應仔細權衡獲益-風險比，並與患者充分溝通後決定是否使用阿司匹林。

從以上指南不難看出，各國指南對阿司匹林在一級預防中的使用均持較為謹慎的態度，普遍支持阿司匹林用於心血管病風險較高人群，換言之阿司匹林一級預防的爭議主要集中在人群的選擇方面。爭議給我們帶來的思考重點在兩個方面：（1）除了傳統的Framingham風險評分來預測獲益，是否有新指標對患者的個體化治療起到關鍵性指導作用；（2）基線出血風險的評估如何精細化、科學化，以指導我們的治療。

5 阿司匹林一級預防“度”的把握

冠脈鈣化積分（coronary artery calcium，CAC）來進行心血管風險評估嶄露頭角，之前已有多項研究顯示CAC可用於指導他汀類藥物治療 ^[23]，CAC對阿司匹林一級預防是否也可以起到指導作用呢？2014年發表的MESA隊列研究採用Agatston積分，納入了4 229例參與者，基線時均無糖尿病且未服用阿司匹林，平均隨訪7.6年，結果顯示：無論性別，CAC≥100分患者服用阿司匹林進行一級預防有淨獲益；對於男性，CAC 0分者，無論Framingham評分為多少，服用阿司匹林的風險超過獲益；而對於女性，CAC 0分且Framingham評分低的時候，服藥的風險大於獲益，Framingham評分顯示風險增加時，無論CAC如何，服用阿司匹林均有淨獲益 ^[24]。因此， CAC和Framingham危險分層相結合評估阿司匹林一級預防是否獲益可能是未來臨床應用的新手段。

5.2基線評分判斷風險

在冠心病一級預防中，迅速進展的動脈粥樣硬化事件的風險是比較低的，根據基線出血風險決定後續的抗血小板治療仍然是目前規避出血風險最實用的策略。目前基線評分判斷標準尚不統一，正在進行的試驗未來可能可以回答這個問題 ^[25]。近期正在進行的4項多中心、隨機、雙盲試驗，均納入低心血管風險人群（預計冠脈事件比率<1%/人年），比較阿司匹林100mg/d和安慰劑的安全性和有效性，隨訪時間為4年~7.5年，觀察死亡等硬終點事件和出血等不良反應事件發生 ^[26-29]，其研究結果有望填補阿司匹林在一級預防中的證據。

6 小結

從健康個體一級預防，到高危患者一級預防，到心血管病患者二級預防，心血管事件風險是連續性增加的，一級預防和二級預防之間治療應該是具有連貫性的，換句話說，阿司匹林一級預防理論上是成立的。正如阿司匹林前世今生角色的轉變，在爭議聲中，或許阿司匹林未來暗藏著一個潛力巨大的臨床應用前景，隨著循證醫學證據的完善，適應人群管理的精細化將促使其在一級預防上的路越走越遠。

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