原發性肝癌惡性程度很高,早期肝癌臨床表明不明顯,大部分患者到醫院就診時多處於中晚期,故能行外科手術切除的病例僅30%左右,而且術後腫瘤複發率亦較高。肝癌的介入治療(interventional treatment),即經肝動脈化療性栓塞治療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)取得了良好的效果,是其他治療手段所無法比擬的,已被公認為肝癌非手術治療的首選方法。
TACE治療的療效:
外科手術切除的是肝癌治療的首選方法,對於小肝癌術後5年的生存率可以達到50%左右。但多數肝癌診斷時已到晚期,手術切除率較低,術後複發率較高。傳統化療方法對肝癌治療無效已經是公認的事實,即使是最新的分子靶向藥索拉非尼(sorafenib)治療肝癌的Ⅱ期研究顯示治療的中位生存期也僅有9.2月[1]。而據Takayasu等人[2]8510例患者的長期隨訪結果,對於外科已經無法切除的晚期肝癌TACE治療1、3、5、7年的生存率分別為82%、47%、26%和16%,中位生存時間為34個月。病人的總體生存率受TNM分期、肝功能、AFP等指標的影響,對於TNM分期為Ⅰ期且肝功能為A級的患者可以獲得52%的五年生存率,和外科手術切除的效果相仿。
TACE治療的原理與方法:
肝癌介入治療的理論基礎主要基於肝癌的血供95%~99%來自肝動脈,正常肝組織的血供則是7O%~75%來自門靜脈,僅25%~30%來自肝動脈。基於此Doyon等在1974年首次提出了用經導管肝動脈栓塞的方法治療肝癌[3],上世紀80年代中葉發現碘油可以明顯提高肝癌的介入治療效果[4],導管選擇性插入肝動脈灌注化療藥物治療肝癌,瘤區藥物濃度高;化療藥物和碘油混合成乳劑注入腫瘤的供養血管和新生血管,一方面阻斷了腫瘤的血液供給,另一方面化療藥物緩慢的釋放出來,持續地打擊腫瘤,致使肝腫瘤缺血性壞死和誘導肝腫瘤細胞凋亡。而化療藥物的全身毒副作用降低。
肝癌介入手術操作必須在DSA血管造影機下進行,首先應把導管置於肝總動脈起始部造影,影象採集應包括動脈期、實質期及靜脈期。並酌情考慮是否需要增加肝右或肝左動脈、胃左動脈、膈下動脈、腸繫膜上動脈等部位的血管造影。仔細分析造影影象表現,明確腫瘤的部位、大小、數目及供血動脈後,選擇肝右動脈(導管應越過膽囊動脈)、肝左動脈分別給於灌注化療,有的學者主張用1/3左右的藥物經過脾動脈灌注達到肝動脈-門靜脈雙介入的效果[5]。化療藥物應稀釋至150~200 ml,緩慢注入靶血管。化療藥物灌注時間不應少於20 min。大多數原發性肝癌屬於肝細胞性肝癌,其供血動脈增粗、腫瘤血管豐富,應給予化療性栓塞。提倡用微導管超選擇插入鄰近腫瘤的靶動脈支後,使用超液態碘化油與化療藥物充分混合成乳劑,經導管緩慢注入靶血管。碘油用量應根據腫瘤大小、血供情況、有無門靜脈癌栓、肝腎功能、患者全身情況等綜合考慮。透視下依據腫瘤區碘油沉積是否濃密,瘤周是否已出現少許門靜脈小分支影為界限,通常為lO~20 ml,一般不超過3O ml。一般主張在碘油乳劑栓塞後,加用明膠海綿,行周圍性和中央性雙重栓塞。但不要將肝固有動脈完全閉塞,以利於再次TACE治療。
介入治療時的用藥劑量及栓塞程度,不可千篇一律。需要根據肝腫瘤型別和大小,有無門靜脈癌栓,肝硬化程度、肝功能狀況,年齡及全身情況,來制訂個體化的不同介入治療方案。介入治療的間隔時間依隨訪而定,通常每次間隔50 d左右,3~4次為一療程。但是原則上應從上次介入術後恢復算起,至少3周以上。若影像學檢查肝腫瘤病灶內碘油沉積濃密,腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進展,則暫不作介入治療。我們常可見到一些存活3年以上的患者,僅接受l或2次介入治療。
TACE治療的適應證
肝癌介入治療可使瘤區藥物濃度高;再結合使用栓塞劑阻斷腫瘤的血液供給,可導致腫瘤缺血性壞死和腫瘤細胞凋亡。但不可忽視化療藥物對肝腎功能、胃腸道、骨髓等的不良反應,應根據患者的臨床表現、影像學檢查和化驗檢查結果綜合考慮患者是否有介入治療的適應證。無介入治療的適應證做了介入手術,則有害無益、加重病情,甚至加速患者死亡。
適應症:
(1)肝腫瘤切除術前應用,可使腫瘤縮小,有利於切除,同時能明確病灶數目,控制轉移;
(2)不能手術切除的中晚期肝癌,無肝腎功能嚴重障礙、無門靜脈主幹完全阻塞、腫瘤佔據率<70%;
(3)小肝癌;
(4)外科手術失敗或切除術後復發者;
(5)控制疼痛,出血及動靜脈痿;
(6)肝癌切除術後的預防性肝動脈化療栓塞術。
禁忌症
(1)肝功能嚴重障礙,如:嚴重黃疸[膽紅素>51tanol/L,AI >120U(視腫瘤大小)]、凝血機能減退等。大量腹水或重度肝硬化,肝功能屬Child C級;
(2)門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主幹完全阻塞,側支血管形成少者;
(3)感染,如肝膿腫;
(4)癌腫佔全肝70%或70% 以上者(若肝功能基本正常,可採用少量碘油分次栓塞);
(5)白細胞<3 000;
(6)全身已發生廣泛轉移者;
(7)全身情況衰竭者。
TACE術後療效觀察指標
肝癌介入治療後的療效觀察主要包括兩方面:
(1)影像學隨訪檢查:常在TACE後30~35 d進行,通過影像學檢查瞭解肝腫瘤縮小程度及有無新病灶。彩色B超簡單易行,可觀察腫瘤體積的變化,與介入治療前進行比較,同時又可動態觀察腫瘤病灶內的彩色血流進入情況。CT平掃能觀察瘤內碘油沉積是否濃密,CT增強及MR檢查不僅能顯示腫瘤大小的變化,還可以顯示腫瘤組織壞死和存活情況。尤其是MR的T2加權像及MR增強在判斷腫瘤病灶存活組織上有著獨到之處。
(2) 血液、生化檢查:包括AFP值、免疫指標(CD3,CD4,CD8 ,NK細胞計數)和肝腎功能等。根據上述檢查結果,綜合考慮患者進一步的治療方案。
TACE聯合其他區域性治療
因為TACE不可能一次使巨大腫瘤壞死,需要多次治療,且化療與栓塞藥物不可避免會對正常的肝實質帶來損害,加重肝功能損傷,促進肝硬化,最終影響患者的生活質量及生存期,所以幾年來將TACE與其他一些腫瘤區域性治療手段(如PEI、RAF)結合取得了更好的治療效果。
射頻消融(Radiofrenquency Ablation, RFA)之前先行TACE的有協同作用,肝動脈化療栓塞減少腫瘤血供,減少了肝動脈內血液對熱消融時的冷卻作用,增加了熱消融時腫瘤的壞死範圍;另一方面熱消融時的熱效應,提高了腫瘤組織對化療藥物的攝取和對化療藥物的敏感性。對於介入治療後的肝腫瘤病灶,若碘油沉積不密實或MR檢查仍有腫瘤存活,則應加用射頻消融治療[7,8]。
TACE與外科手術的聯合
不能手術切除的大肝癌首選介入治療,經TACE治療後縮小,多數學者主張二期外科手術切除,但應嚴格掌握手術適應證。上海中山醫院102例大肝癌經TACE治療縮小後行二期外科手術切除,其5年生存率達52% ,最長病例已存活16年。提倡肝腫瘤外科術後的預防性介入治療,以期達到早期發現和治療小的復發灶,減少手術後復發,延長患者生存期。上海長海醫院對120例外科手術後肝癌患者進行研究,預防性灌注化療組術後1年腫瘤複發率為17.6%(12/68),而對照組則高達32.7% (17/52)。
總之,TACE治療是目前不可切除肝癌的首要治療方法,對於肝癌的TACE規範化治療結合PEI、RFA等區域性治療手段並輔助以外科手術將會進一步提高治療效果,改善肝癌患者的生存。
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