強直性脊柱炎診療指南
【概述】
強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一種慢性進行性疾病，主要侵犯骶髂關節，脊柱骨突，脊柱旁軟組織及外周關節，並可伴發關節外表現。嚴重者可發生脊柱畸形和關節強直。AS是脊柱關節病的原型或稱原發性AS;其它脊柱關節病併發的骶髂關節炎為繼發性AS。通常所指及本指南所指均為前者。
AS 的患病率在各國報道不一，如美國為0.13％-0.22％，日本本土人為0.05％-0.2％，及我國為0.26％。以往認為本病男性多見，男女之比為10.6：1;現報告男女之比為為2：1到3：1，只不過女性發病較緩慢及病情較輕。發病年齡通常在13-31歲，30歲以後及8歲以前發病者少見。
AS的病因未明。基因和環境因素共同在發病中發揮作用。HLA-B27(下稱B27)與AS的發病密切相關，並有明顯家族發病傾向。正常人群的B27陽性率因種族和地區不同差別很大，如歐洲的白種人為4％-13％，美國黑人為2％-4％，我國為2％-7％。我國A S患者B27的陽性率達91％。普通人群AS的患病率約為0.1％，在AS患者的家系中為4％，在B27陽性的AS患者中，其一級親屬中AS患病率高達11％-25％。
這充分表明B27陽性者或有AS家族史者患AS的危險性增加。但是，大約80％的B27陽性者並不發生AS，以及大約10％的AS患者為B27陰性。AS的發生還有如腸道細菌及腸道炎症等其他因素參與。AS的病理性標誌和早期表現之一為骶髂關節炎。脊柱受累到晚期的典型表現為竹節狀脊柱。
外周關節的滑膜炎在組織學上與類風溼關節炎難以區別。肌腱末端病為本病的特徵之一。因主動脈根部局灶性中層壞死可引起主動脈環狀擴張，以及主動脈瓣膜尖縮短變厚，從而導致主動脈瓣關閉不全。
【臨床表現】
本病發病隱襲。最常見的症狀是腰背痛，非典型者可以周圍關節炎開始。患者逐漸出現腰背部或骶髂部疼痛和/或發僵，半夜痛醒，翻身困難，晨起或久坐後起立時腰部發僵明顯，但活動後減輕。有些患者感臀部鈍痛或骶髂部劇痛，偶向周邊放射。咳嗽、打噴嚏、突然扭動腰部疼痛可加重。
疾病早期疼痛多在一側呈間斷性，數月後疼痛多為雙側呈持續性。隨病變由腰椎向胸頸部脊椎發展，則出現相應部位疼痛、活動受限或脊柱畸形。
24％-75％的AS患者在病初或病程中出現外周關節病變，以膝、髖、踝和肩關節居多，肘及手和足小關節偶有受累。非對稱性、少數關節或單關節，及下肢大關節的關節炎為本病外周關節炎的特徵。我國患者除髖關節外，膝和其他關節的關節炎或關節痛多為暫時性，極少或幾乎不引起關節破壞和殘疾。髖關節受累佔38％-66％，表現為區域性疼痛，活動受限，屈曲孿縮及關節強直，其中大多數為雙側，而且94％的髖部症狀起於發病後頭5年內。發病年齡小，及以外周關節起病者易發生髖關節病變。
本病的全身表現輕微，少數重症者有發熱、疲倦、消瘦、貧血或其他器官受累。跖底筋膜炎、跟腱炎和其他部位的肌腱末端炎在本病常見。1/4的患者在病程中發生眼色素膜炎，單側或雙側交替，一般可以自行緩解，反覆發作可致視力障礙。神經系統症狀來自壓迫性脊神經炎或坐骨神經痛、椎骨骨折或不全脫位以及馬尾綜合片，後者可引起陽萎、夜間尿失禁、膀胱和直腸感覺遲鈍、踝反射消失。
極少數患者出現肺上葉纖維化。有時伴有空洞形成而被認為結核，也可因併發黴菌感染而使病情加劇。主動脈瓣閉鎖不全及傳導障礙見於3.5％-10％的患者。AS可併發IgA腎病和澱粉樣變性。
【診斷要點】
1、對本病診斷的最好線索是患者的症狀，關節體徵和關節外表現及家族史。AS最常見的和特徵性早期主訴為下腰背發僵和疼痛。由於腰背痛是普通人群中極為常見的一種症狀，但大多數為機械性背痛非炎性疼痛，而本病則為炎性疼痛。以下5項有助於脊柱炎引起的炎性背痛和其他原因引起的非炎性背痛的鑑別：
(1)背部不適發生在40歲以前;
(2)緩慢發病;
(3)症狀持續至少3個月;
(4)背痛伴發晨僵;
(5)背部不適在活動後減輕或消失。以上5項有4項符合則支援炎性背痛。
2、 骶髂關節和椎旁肌肉壓痛為本病早期的陽性體徵。隨病情進展可見腰椎前凸變平，脊柱各個方向活動受限，胸廓擴充套件範圍縮小，及頸椎後突。以下幾種方法可用於檢查骶髂關節壓痛或脊柱病變進展情況：
(1)枕壁試驗：正常人立正姿勢，後枕部應貼近牆壁而無間隙。而頸僵直和(或)胸椎段畸形後凸者該間隙增大至幾釐米以上，致使枕部不能貼壁。
(2)胸廓擴充套件：在第4肋間隙水平測量深吸氣和深呼氣時胸廓擴充套件範圍，兩者之差的正常值不小於2.5cm，而有肋骨和脊椎廣泛受累者則使胸廓擴張減弱。
(3)Schober試驗：測量雙髂後上棘連線中點上垂直距離向上10cm，向下5cm分別作出標記，然後囑患者彎腰(保持雙膝直立位)測量脊柱最大前屈度，正常移動增加距離在5cm以上，脊柱受累者則增加距離多少於4cm。
(4)骨盆按壓：患者側臥，從另一側按壓骨盆可引起骶髂關節疼痛。
(5)Patrick試驗(下肢4字試驗)：患者仰臥，一側膝屈曲並將足跟放置到對側伸直的膝上。檢查者用一隻手下壓屈曲的膝(此時髖關節在屈曲、外展和外旋位)，並用另一隻手壓對側骨盆，可引出對側骶髂關節疼痛則視為陽性。
3、X線表現具有診斷意義。AS最早的變化發生在骶髂關節。該處的X線片顯示軟骨下骨緣模糊，骨質糜爛，關節間隙模糊，骨密度增高及關節融合。通常按X線片骶髂關節炎的病變程度分為5級：0級為正常，Ⅰ級可疑，Ⅱ級有輕度骶髂關節炎，Ⅲ級有中度骶髂關節炎，Ⅳ級為關節融合強直。
對於臨床或疑病例，而X線片尚未顯示明確的或Ⅱ級以上的雙側骶髂關節炎改變者，應該採用計算機斷層(CT)檢查。該技術的優點還在於假陽性少。但是，由於骶髂關節解剖學的上部為韌帶，因其附著引起影像學上的關節間隙不規則和增寬，給判斷帶來困難。另外，類似於關節間隙狹窄和糜爛的骶髂關節髂骨部分的軟骨下老化是一自然現象，不應該視為異常。磁共振成像技術(MRI)對了解軟骨病變優於CT，但在判斷骶髂關節炎時易出現假陽性結果，又因價格昂貴，目前不宜做為常規檢查專案。
脊柱的X線片表現有椎體骨質疏鬆和方形變，椎小關節模糊，椎旁韌帶鈣化以及骨橋形成。晚期廣泛而嚴重的骨化性骨橋表現稱為為“竹節樣脊柱”。恥骨聯合、坐骨結節和肌腱附者點(如跟骨)的骨質糜爛，伴鄰近骨質的反應性硬化及絨毛狀改變，可出現新骨形成。
4、活動期患者可見血沉增快，C-反應蛋白增高及輕度貧血。類風溼因子陰性的免疫球蛋白輕度升高。雖然AS患者HLA-B27陽性率達90％左右，但者無診斷特異性，陰性有助於排除AS，而陽性者不能作國診斷AS的依據。
5、AS的診斷現仍沿用1966年紐約標準，或1984年修訂的紐約標準，條件如下：
(1) 紐約標準(1966年)：有X片證實的雙側或單側骶髂關節炎(按前述0-Ⅳ級分級)，並分別附加以下臨床表現的1條或2條，即，
①腰椎在前屈、側屈和後伸的3個方向運動均受限;
②腰背痛史或現有症狀;
③胸廓擴充套件範圍小於2.5cm。根據以上幾點，診斷肯定的 AS要求有： X線片證實的Ⅲ-Ⅳ級雙側骶髂關節炎，並附加上述臨床表現中的至少1條;或者X線證實的Ⅲ-Ⅳ級單側骶髂關節炎或Ⅱ級雙側骶髂關節炎，並分別附加上述臨床表現的1條或2條。
(2)修訂的紐約標準(1984年)：
①下腰背痛的病程至少持續3個月，疼痛隨活動改善，但休息不減輕;
②腰椎在前後和側屈方向活動受限;
③胸廓擴充套件範圍小於同年齡和性別的正常值;
④雙側骶髂關節炎Ⅱ-Ⅳ級，或單側骶髂關節炎Ⅲ-Ⅳ級。如果患者具備④並分別附加①-③條中的任何1條可確診為AS。
從上述2種標準可見，它們均缺乏對早期患者診斷的敏感性。為此，對一些暫時不符合AS診斷標準的患者，如其表現符合歐洲脊柱關節病研究組制訂的脊柱關節病初步診斷標準，也可列入此類進行診斷和治療，以免延誤病情。該診斷標準為：炎性脊柱痛或非對稱性以下肢關節為主的滑膜炎，並附加以下專案中的任何一項，即：
①陽性家族史;
②銀屑病;
③炎性腸病;
④關節炎前1個月內的尿道炎、宮頸炎或急性腹瀉;
⑤雙側臀部交替疼痛;
⑥肌腱末端病;骶髂關節炎。
【鑑別診斷】
強直性脊柱炎應與下列疾病相鑑別：
類風溼關節炎(RA)：AS與RA的主要區別是：
(1) AS在男性多發而RA女性居多。
(2) AS無一例外 有骶髂關節受累，RA則很少有骶髂關節病變。
(3) AS為全脊柱自下而上地受累，RA只侵犯頸椎。
(4) 外周關節炎在AS為少數關節、非對稱性，且以下肢關節為主;在RA則為多關節、對稱性和四周大小關節均可發病。
(5) AS無RA可見的類風溼結節。
【治療方案及原則】
AS尚無根治方法。但是患者如能及時診斷及合理治療，可以達到控制症狀並改善預後。應通過非藥物、藥物、和手術等綜合治療，緩解疼痛和發僵，控制或減輕炎症，保持良好的姿勢，防止脊柱或關節變形，以及必要時矯正畸形關節，以達到改善和提高患者生活質量目的。
1、非藥物治療
(1)對患者及其家屬進行疾病知識的教育是整個治療計劃中不可缺少的一部分，有助於患者主動參與治療並與醫師的合作。 長期計劃還應包括患者的社會心理和康復的需要。
(2)勸導患者要謹慎而不間斷地進行體育鍛煉，以取得和維持脊柱關節的最好位置，增強椎旁肌肉和增加肺活量，其重要性不亞於藥物治療。
(3) 站立時應儘量保持挺胸、收腹和雙眼平視前方的姿勢。坐位也應保持胸部直立。應睡硬板床，多取仰臥位，避免促進屈曲畸形的體位。枕頭要矮，一旦出現上胸或頸椎受累應停用枕頭。
(4) 減少或避免引起持續性疼痛的體力活動。定期測量身高。保持身高記錄是防止不易發現的早期脊柱彎曲的一個好措施。
(5) 對疼痛或炎性關節或其他軟組織選擇必要的物理治療
2、藥物治療
(1)非甾類抗炎藥(簡稱抗炎藥)：這一類藥物可迅速改善患者腰背部疼痛和發僵，減輕關節腫脹和疼痛及增加活動範圍，無論早期或晚期AS患者的症狀治療都是首選的。抗炎藥種類繁多，但對AS的療效大致相當。吲哚美辛對AS的療效尤為顯著。如患者年輕，又無胃腸、肝、腎及其他器官疾病或其他禁忌證，吲哚美辛可作為首選藥物。
方法為：吲哚美辛25mg，每日3次，飯後即服。夜間痛或晨僵顯著者，晚睡前用吲哚美辛栓劑50mg或100mg，塞入肛門內，可獲得明顯改善。其他可選用的藥物如阿西美辛90mg每日1次。雙氯芬酸因品牌、劑型及劑量不同可參考說明書使用，通常每日總劑量為75~150mg;萘丁美酮1000mg，每晚1次;美洛昔康15mg，每日1次;及依託度酸400mg，每日1次。新藥羅非昔布25mg每日1次，及塞來昔布200mg每日2次，也用於治療本病。
抗炎藥的不良反應中較多的是胃腸不適，少數可引起潰瘍;其他較少見的有頭痛、頭暈，肝、腎損傷，血細胞減少，水腫，高血壓，及過敏反應等。醫師應針對每例患者的具體情況選用一種抗炎藥物。同時使用2種或2種以上的抗炎藥不僅不會增加療效，反而會增加藥物不良反應，甚至帶來嚴重後果。
抗炎藥物通常需要2使用個月左右，待症狀完全控制後減少劑量，以最小有效量鞏固一段時間，再考慮停藥，過快停藥容易引起症狀反覆。如一種藥物治療2-4周療效不明顯，應改用其他不同類別的抗炎藥。在用藥過程中應始終注意監測藥物不良反應並及時調整。
(2)柳氮磺吡啶：本品可改善AS的關節疼痛、腫脹和發僵，並可降低血清IgA水平及其他實驗室活動性指標，特別適用於改善AS患者的外周關節炎,並對本病併發的前色素膜炎有預防復發和減輕病變的作用。至今，本品對AS的中軸關節病變的治療作用及改善疾病預後的作用均缺乏證據。通常推薦用量為每日2.0g,分2-3次口服。劑量增至3.0g/d, 療效雖可增加，但不良反應也明顯增多。
本品起效較慢，通常在用藥後4-6周。為了增加患者的耐受性。一般以0.25g, 每日3次開始，以後每週遞增0.25g，直至1.0g，每日2次，或根據病情，或患者對治療的反應調整劑量和療程，維持1-3年。為了彌補柳氮磺吡啶起效較慢及抗炎作用欠強的缺點，通常選用一種起效快的抗炎藥與其並用。本品的不良反應包括消化系症狀，皮疹，血細胞減少，頭痛，頭暈以及男性精子減少及形態異常(停藥可恢復)。磺胺過敏者禁用。
(3)甲氨蝶呤：活動性AS患者經柳氮磺吡啶和非甾類抗炎藥治療無效時，可採用甲氨蝶呤。但經對比觀察發現，本品僅對外周關節炎、腰背痛和發僵及虹膜炎等表現，以及血沉和C-反應蛋白水平有改善作用，而對中軸關節的放射線病變無改善證據。通常以甲氨蝶呤7.5mg-15mg，個別重症者可酌情增加劑量，口服或注射，每週1次，療程半年-3年不等。
同時，可並用1種抗炎藥。儘管小劑量甲氨蝶呤有不良反應較少的優點，但其不良反應仍是治療中必須注意的問題。這些包括胃腸不適，肝損傷，肺間質炎症和纖維化，血細胞減少，脫髮，頭痛及頭暈等，故在用藥前後應定期複查血常規，肝功能及其他有關專案。
(4) 糖皮質激素： 少數病例即使用大劑量抗炎藥也不能控制症狀時，甲基潑尼鬆龍15mg/(kg.d)衝擊治療，連續3天，可暫時緩解疼痛。對其他治療不能控制的下背痛，在CT指導下行皮質類固醇骶髂關節注射，部分患者可改善症狀，療效可持續3個月左右。本病伴發的長期單關節(如膝)積液，可行長效皮質激素關節腔注射。重複注射應間隔3-4周，一般不超過2-3次。糖皮質激素口服治療既不能阻止本病的發展，還會因長期治療帶來不良反應。
(5)其他藥物：一些男性難治性AS患者應用沙立度胺(Thalidomide，反應停)後，臨床症狀和血沉及C-反應蛋白均明顯改善。初始劑量100mg/d，每10天遞增100mg，至300mg/d維持。用量不足則療效不佳，停藥後症狀易迅速復發。本品的不良反應有嗜睡，口渴，血細胞下降，肝酶增高，鏡下血尿及指端麻刺感等。因此對選用此種治療者應做嚴密觀察，在用藥初期應每週查血和尿常規，每2~4周查肝腎功能。對長期用藥者應定期做神經系統檢查，以便及時發現可能出現的外周神經炎。
3、生物製劑
目前已將抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體-infliximab(商品名：類克)用於治療活動性或對抗炎藥治療無效的AS。方法為：以本品3mg-5mg/kg，靜點，間隔4周重複1次，通常使用3-6次。治療後患者的外周關節炎、肌腱末端炎及脊柱症狀，以及C-反應蛋白均可得到明顯改善。但其長期療效及對中軸關節X線病變的影響如何，尚待繼續研究。本品的不良反應有感染，嚴重過敏反應及狼瘡樣病變等。
Etanercept(商品名：益賽普、恩利)，一種重組的人可溶性腫瘤壞死因子受體融合蛋白，能可逆性地與TNFα結合，競爭性抑制TNFα與TNF受體位點的結合。國外已用於治療活動性AS。以本品25mg，皮下注射，每週2次，連用4個月。治療中患者可繼續原用劑量的抗風溼藥物。80％的患者病情可獲改善，如晨僵，脊背痛，肌腱末端炎，擴胸度，血沉和C-反應蛋白等。顯示本品療效快且療效不隨用藥時間延續而降低。本品主要不良反應為感染。
我國近年使用以上兩種生物製劑治療AS的療效非常好。
4、外科治療
髖關節受累引起的關節間隙狹窄，強直和畸形，是本病致殘的主要原因。為了改善患者的關節功能和生活質量，人工全髖關節置換術是最佳選擇。置換術後絕大多數患者的關節痛得到控制，部分患者的功能恢復正常或接近正常，置入關節的壽命90％達10年以上。
應強調指出的是：本病可以急性脊椎炎的輕度或中度發作與近乎或完全靜止期交替進行為特徵，是一種慢性進展性疾病。應長期隨診。如治療適當，可不致殘或致殘程度很輕，患者能參加正常工作，生活質量不受影響。少數患者病情難以控制呈進行性加劇，最終殘廢。對有難治性虹膜炎和繼發性澱粉樣變性的患者預後不佳。
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