1、吸菸
1922年，Hampeln發現持續吸菸和吸入灰塵，可刺激支氣管上皮誘發癌症。1924年，Moller用焦油塗在兔背部，發現其肺癌的發生率略有增加。目前認為吸菸是肺癌的最基本高危因素，菸草中有超過3000種化學物質，多鏈芳香烴類化合物(如：苯並芘)有很強的致癌活性。能作用於人體組織(特別是肺組織)內的某些特殊的酶，產生細胞分子結構(如DNA)的突變，可能有K-ras的突變。
2、職業和環境接觸
估計有高達15％的肺癌患者有環境和職業接觸史，有足夠證據證實以下9種工業成分增加肺癌的發生率：鋁製品的副產品、砷、石棉、bis-chloromethyl ether、鉻化合物、焦炭爐、芥子氣、含鎳的雜質、氯乙烯。長期接觸鈹、鎘、矽、福爾馬林等物質也會增加肺癌的發病率，另外，空氣汙染，特別是工業廢氣都是肺癌的高危因素。
3、放射
鈾和氟石礦工接觸惰性氣體氡氣、衰變的鈾副產品等，較其他人的肺癌發生率明顯要高，但是電離輻射的人員不會增加肺癌的發生。
4、肺部慢性感染
如肺結核、支氣管擴張等患者，支氣管上皮在慢性感染過程中可能化生為鱗狀上皮，終致癌變，但這類情況較為少見。
5、內在因素
家族、遺傳和先天性因素以及免疫功能降低，代謝、內分泌功能失調等也可能是肺癌的高危因素。
6、大氣汙染
工業發達國家肺癌的發病率高，城市比農村高，廠礦區比居住區高，主要原因是由於工業和交通發達地區，石油，煤和內燃機等燃燒後和瀝青公路塵埃產生的含有苯並芘致癌烴等有害物質汙染大氣有關。調查材料說明大氣中苯並芘濃度高的地區，肺癌的發病率也增高。大氣汙染與吸紙菸對肺癌的發病率可能互相促進，起協同作用。
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