索拉非尼的常見不良反應及處理對策
索拉非尼(Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美)是一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用於腫瘤細胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR.3、血小板源性生長因子受體B(PDGFR-B)、幹細胞因子受體(KIT)、Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)和神經膠質細胞系來源的親神經因子受體(RET)。因此，一方面可以抑制受體酪氨酸激酶KIT和FLT3以及Raf/MEK/ERK途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤細胞增生；另一方面，通過上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，因此，可同時起到抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。由於治療晚期腎癌效果顯著，已於2005年12月被美國FDA批准上市，成為首個被FDA批准的晚期腎細胞癌的靶向治療藥物；2007年10月30日和2007年11月19日，索拉非尼已經相繼獲得歐盟EAMA和美國FDA的批准用於治療不能手術的晚期HCC，這是目前第一個也是唯一一個獲得批准用於肝癌系統性治療的藥物。福建省腫瘤醫院介入治療科郝明志赤峰市醫院腫瘤內科郭志峰
安全性分析結果顯示，索拉非尼(多吉美)組與安慰劑組嚴重不良事件(SAE)發生率相似，分別為52％和54％。主要不良事件包括腹瀉、手足面板反應、出血等，但通常容易控制，主要的3/4度不良反應是腹瀉(52％豫54％)、手足綜合症(8％'US.1％)、乏力(10％'US.15％)和出血(6％'US.9％)。總之，與安慰劑相比，索拉非尼(多吉美)可顯著延長晚期HCC患者的中位OS(延長44％)和TTP(延長73％)，不良反應易於控制，耐受性良好。本文介紹該藥常見不良反應及處理對策。
面板不良反應
索拉非尼引起的面板毒副作用比較常見，有些面板症狀影響患者的生存質量。常見的面板反應包括瘙癢、手足綜合徵、面板乾燥、多形紅斑、剝脫性皮炎、痤瘡、毛囊炎、皮疹、溼疹、蕁麻疹、脫屑等；面板脫色或毛髮褪色、脫髮。也有學者注意到有時面板毒副作用與療效有相關性，提示面板反應可能會作為藥物療效的標誌。
1 手足綜合徵
用藥2～4周後掌跖部位出現對稱性紅斑，疼痛、腫脹，常伴有感覺異常(針刺感或熱敏感)， 在溫暖環境中加劇。足部皮損嚴重時患者可出現跛行。有時紅斑也會出現在指端、甲周。皮損還常伴有角化過度和脫屑，因而與阿糖胞苷、氟尿嘧啶、表阿黴素等化療藥物引起的手足綜合徵有明顯區別。發病機制尚不明確。由於面板角質形成細胞不 表達VEGF和FLT3受體，因此，推測皮損發生機制可能與(多吉美)索拉非尼直接毒性反應有關。
對策：針對手足綜合徵的治療現主要是維持病變部位面板完整性，預防面板感染髮生。皮疹常呈劑量依賴性，停藥後迅速消退，有些患者減藥後再次用藥不再出現皮疹。治療以對症治療為主：如應用潤膚霜保護病變面板，穿柔軟的衣服和鞋以減少對皮損 的摩擦、擠壓，避免手足接觸化學類物品等。如患者不能耐受，可先停藥1～2周後再用藥或減少用 藥劑量，嚴重患者需終止用藥。
2 面部紅斑疹
用藥1～2周後患者顏面T形區及頭皮部位可出現紅色斑疹，常伴有頭皮感覺麻木。皮疹隨溫度增高而加重，一般在用藥幾周後會消退或消失。 其發生機制不清。
對策：絕大多數面部紅斑疹患者不需要任何治療，對部分發生2～3級毒副反應的患者可區域性應用2％的酮康唑霜劑或洗劑。
3 皮疹、瘙癢
常發生在患者的面部、頸部、上部肢體等。其發生機制不清。
對策：推薦應用不致敏的藥物清洗患處面板，應用潤膚霜保護病變面板，病變區域性不要應用激素類藥品，避免應用導致面板乾燥的物品，避免日晒，穿寬鬆合體的衣服以減少摩擦病灶。可口服抗組胺藥，也可區域性應用。若區域性皮疹感染可應用抗生素治療。瘙癢可應用甘石洗劑、氧化鋅等藥物治療。
4 脫髮、面板乾燥脫色或毛髮褪色等
抗血管治療可能引起脫髮、面板脫色或毛髮褪色等，一般在治療5～6周時出現，停止治療2～3周後恢復。其機制可能與阻斷毛囊黑色素幹細胞或c―KIT 訊號傳導通路，影響了與黑色素生成有密切關係的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性。
對策：開始治療前，剪短頭髮，梳理時要順其自然，避免用力梳理；洗頭時動作要輕柔，要使用含蛋白質的軟性洗 發劑，洗後頭發宜自然風乾；避免燙髮，尤其是化學燙髮和染髮；治療過程中可戴冰帽，以降低頭皮 溫度，使頭皮血流減少，毛囊生髮細胞代謝下降可減少脫髮；可口服維生素E等自由基清除劑；試用毛髮營養劑均勻地塗在頭部，到達頭皮，可以降低脫髮的發生率。患者避免日晒，必要時戴假髮。
血壓升高
血壓升高是索拉非尼治療過程中最常見的毒副反應之一，發生率為12％～75％_2―12l，一般在治療開始後3～4周時出現，與藥物相關的高血壓多 為輕到中度。引起血壓升高的確切機制尚不清楚，Veronese等檢測患者治療後血液中VEGF、兒茶酚胺、腎素及醛固酮水平，未發現這些因子或激素水平變化與血壓升高有明顯相關性。主動脈增加指數(CAIx)及主動脈脈搏傳導速度(APWV)均比治療前增加，但與收縮壓增高無相關性。治療期間動脈血管壁僵硬，彈性減退，但此變化不能確定是血壓升高的原因還是結果。推測患者血壓升高機制可能因索拉非尼直接減少血管形成數目、破壞內皮細胞功能及改變一氧化氮代謝而引起。接受索拉非尼治療的患者應該密切監測血壓變化，特別是在治療的最初6周內。
對策：
治療期間血壓升高的患者停藥後血壓會下降，一般不需處理，但對血壓升高明顯(患者血壓≥160／100mmHg)和／或出現相應症狀的患者需要進行降壓治療。由於索拉非尼主要在肝臟內通過細胞色素氧化酶CYP3A4介導的氧化作用分解，因此有學者建議應避免應用抑制CYP3A4代謝通路的鈣離子拮抗劑(如地爾硫革、維拉帕米、尼群地平等)治療索拉非尼引起的 高血壓，以防止索拉非尼體內蓄積增加不良反應發生率。索拉非尼治療後可能最終啟用腎素一血管緊張素一醛固酮系統，因此，降壓治療最好選用血管緊張素轉換酶抑制劑(如卡託普利、依那普利、貝那普利及西拉普利等)治療；部 分對血管緊張素轉換酶抑制劑過敏或不能耐受的患者可應用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療(如氯沙坦 鉀、纈沙坦、伊貝沙坦及替米沙坦等)。對應用降壓藥物後仍嚴重或持續的高血壓或出現高血壓危象的患者需請心內科醫師指導治療並考慮永久停用索拉非尼治療 。
甲下線狀出血
應用索拉非尼治療後，部分患者指端可出現無痛性甲下線狀出血，較少出現在足趾。此症狀常出現在伴有感染性心肌炎、風溼性關節炎的患者，常 被視為血栓形成、栓塞的先兆。健康人指端受創傷時也可出現類似症狀。發生機制可能與藥物作用於VEGFR有關。因VEGFR被阻斷，使甲床部位的毛細血管生理性修 復功能受損。但也有研究者提出通過檢測甲床毛細血管功能而監測抗血管生成藥物的療效。
對策：
甲下線狀出血可隨指甲生長逐漸消失，無需特殊處理。
心腦血管意外、血栓性疾病等
抑制血管生成是索拉非尼主要作用，因此有可能引起心腦血管意外、血栓性疾病等。有研究發現和索拉非尼組治療相關的心肌缺血／心肌梗死的發生率(2．9％)高於安慰劑組(0．4％)。理論上可引起血栓性疾病，但目前的臨床試驗尚未發現引起血栓性疾病的證據。
對策：
發生此類不良反應時應暫時或長期中止索拉非尼的治療。
胃腸道反應
應用索拉非尼治療過程中會出現胃腸道毒副反應，各家報道發生率不完全一致，胃腸道反應(95％)：腹瀉(58％)、噁心(30％)、嘔吐 (24％)、胃炎及口腔粘膜炎(35％，包括口乾和舌痛、吞嚥困難)、消化不良、食慾減退(47％)、便祕(32％)、胃食管反流、胰腺炎等。
1 腹瀉
一般為輕中度腹瀉。胃腸道毒副反應發生的確切機制尚不清楚，可能與索拉非尼進入胃腸道後吸收時間較長，藥物在代謝過程中其酸鹼度隨著變化，此變化可直接刺激胃腸道粘膜引起腹瀉等症狀。
對策：一般可通過食用少渣、低纖維、易消化飲食來緩解，不需要調整治療藥物的劑量。腹瀉次數多時可考慮應用阿片類製劑治療，如口服鹽酸洛哌丁 胺，首次口服4mg，每日劑量不超過16mg，分次給予。常規治療無效者可考慮使用可樂定、利達脒或一些吸附劑等藥物治療。止瀉的同時可使用粘膜保護劑如思密達等。腹瀉次數多，脫水嚴重的患者要及時補充水和電解質，維持水和電解質平衡，並補足營養。
2 噁心、嘔吐、食慾減退
其發生情況及機制與腹瀉的發生類似。
對策：通過飲食調節可減輕症狀，如藥物不與食物同服(宜在進食1小時前或進食2小時後服藥)；建議吃高蛋白高熱量清淡的食物，少量多次吃。輕中 度症狀可考慮甲氧氯普胺(胃復安)、地塞米松苯海拉明聯合應用提高止吐效果；必要時每天一次氯丙嗪治療也能有效控制噁心嘔吐症狀；症狀嚴重時 需應用5一HT3受體拮抗劑(恩丹西酮、凱特瑞、歐必停等)治療，脫水嚴重時要適當補充液體及電解質。
3 口腔粘膜炎、口腔潰瘍及胃炎
發生的機制不明確，可能與治療後正常的血管形成異常，進而導致口腔粘膜生理性修復障礙有關。
對策：每日飯前及睡前刷牙漱口，保持口腔衛生；儘量吃軟食，少量多餐，忌吃過硬過冷過熱及辛辣食物。可用無刺激性口腔清潔劑如過氧化氫與生理鹽水1：1混合液等進行口腔消毒。口腔潰瘍較輕時， 可用洗必泰口腔潰瘍貼膜治療；對中度或重度口腔 疼痛者，可區域性用藥如2％利多卡因、硫糖鋁、苯 海拉明等。出現黴菌感染可用制黴菌素1O萬U／ml 潤漱口腔，並用3％的蘇打鹽水漱口。
4 造血系統不良反應
造血系統的常見毒副作用主要包括：貧血、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少、增加出血風險等。曾經有報道索拉非尼可能引起骨髓抑制(如中 性粒細胞減少和血小板減少)及貧血，但其確切的機制尚不清楚。
對策：既往進行過骨髓抑制治療(包括放療和化療)的患者在應用此類藥物時應謹 慎，要密切監測血象變化，白細胞小於1×10／L，中性粒細胞小於0．5×1O／L時可考慮應用抗生素預防感染，並需保護隔離並停藥。若出現發熱症狀及合併感染時應給予廣譜抗生素治療，可考慮應用集落刺激因子如粒／單細胞集落刺激因子(GM―CSF) 及粒細胞集落刺激因子(G―CSF)等；一過性血小板減少時(血小板小於50×10／L)可考慮應用小劑量糖皮質激素或止血敏等預防出血。血小板低於20×10／L或有出血時應考慮輸注血小板、大劑量止血敏及激素(潑尼鬆等)。必要時應用集落刺激因子或白細胞介素一11，刺激巨核細胞的生長和分化。由於索拉非尼可增加患者出 血風險，因此，同時合用抗凝血藥物(如華法林)治療的患者應定期進行相關檢查；有活動性出血 (如胃腸道出血)傾向的患者應慎用。一旦出血需積極治療，嚴重出血時應永久停用索拉非尼治療。
肝膽系統異常
轉氨酶短暫性增高(22％)、脂酶增加、澱粉 酶增加、鹼性磷酸酶短暫性增加、膽紅素增加等。因其能加重對肝腎功能的損害，引起轉氨酶短暫性增高、脂酶增加、澱粉酶增加、膽紅素增加 等，因此，肝功能Child-pugh分級C級病人，尚無安全用藥經驗，需謹慎對待。
全身反應
索拉非尼在治療的過程中可能出現如疲勞乏力 (73％)，虛弱、疼痛(78％)：包括頭痛(19％)、腹痛(19％)、口痛、骨痛、關節(12％)和肌肉 疼痛(11％)，體重減輕(33％)、發熱、聲音嘶 啞等流感樣症狀，向患者交代這是常見的反應，不 代表治療無效，鼓勵患者適當休息，必要時給予對症及支援治療。內分泌異常(甲狀腺功能減退) 要密切監測甲狀腺功能，嚴重患者需適當補充甲狀腺激素。
感染 活動性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者 在應用索拉非尼前宜先進行相關治療。
出生缺陷、流產
根據(多吉美)索拉非尼動物實驗結果及其作用機制，女 性在服用索拉非尼期治療期問應採取避孕措施；若在服藥期間懷孕，告知患者此藥對胎兒的危害性。
營養代謝異常
應用索拉非尼過程中可能出現低磷酸鹽血癥 (15％)、脫水、低鈉血癥。傷口癒合併發症在服用索拉非尼對傷口癒合的影響尚未進行專門的研究。
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