肝硬化研究新進展
導語：肝硬化的發病率及死亡率近年來均呈日益增高的趨勢，已在全世界最常見的死亡病因中位列第14位，在中歐更已列為第4位。
肝硬化的發病率及死亡率近年來均呈日益增高的趨勢，已在全世界最常見的死亡病因中位列第14位，在中歐更已列為第4位。來自英國的Tsochatzis等對近年來關於肝硬化的研究進行了回顧，將肝硬化看成一個動態過程，對其臨床分期、重要併發症的防治策略等進行了歸納總結，作一綜述發表於2014年1月27日的The Lancet雜誌上。作者在參考了2000-2013年間大量文獻資料的基礎上，結合疾病臨床特點，主要從以下幾個方面展開敘述：
1、肝硬化的流行病學特點2、肝硬化相關的病理生理學機制
3、肝硬化的臨床診斷更新要點4、肝硬化自然病程的新理論
5、肝硬化重要併發症的防治策略及綜合診治肝硬化的臨床思路6、對未來的展望
如今，肝硬化不應僅僅看做是一個單一的終末期疾病，而應看成是可以根據顯著的臨床症狀進行分期的一組全身性疾病。肝硬化可看作一個動態的演變過程，根據預後主要分為：
1期――處於代償階段，尚未出現食道靜脈曲張，一年死亡率為1％左右;
2期――仍處於代償階段，但已出現食道靜脈曲張，一年死亡率為3％-4％;
3期――失代償階段，出現腹水，一年死亡率為20％;
4期――失代償階段，食道胃底曲張靜脈破裂出血，一年死亡率為57％;
5期――嚴重失代償階段，出現感染及腎功能障礙，一年死亡率可達到67％。
在肝硬化診斷方面，組合各項血清指標建立的肝纖維化診斷模型近年來成為研究熱點。在國內外所提出的一系列肝纖維化無創診斷指標中，較具代表性為 Fibro Test(FT)、Forns指數、APRI指數和Hepascore等。同時須結合超聲、CT、MRI及聲輻射力脈衝成像技術等，對肝硬化患者進行全面的病情評估。與以往傳統的病理學分類不同，近來推出的新評估方法，即結合膠原面積比例(CPA)對肝纖維化進行定量評估，與肝靜脈壓力梯度(HVPG)及臨床結局預測密切相關。
肝硬化往往因嚴重併發症而導致死亡，包括門靜脈高壓、靜脈曲張及曲張靜脈破裂出血、腹水、感染、肝性腦病、肝細胞性肝癌等，因此本文重點分析了對重要併發症的防治策略，以及綜合診治肝硬化的臨床思路。
在探究肝硬化相關的病理生理機制上熱點眾多，肝功能減退和門脈高壓是肝硬化發展的兩大主要結局。門靜脈壓力取決於門靜脈血流量和門靜脈阻力。肝硬化時門靜脈阻力增加是發生門脈高壓的始動因子，而門靜脈血流的增加是維持和加劇門脈高壓的重要因素。
門脈高壓病理生理機制
1、門靜脈阻力增加：解剖學因素有肝纖維化生成、血管生成、肝實質損傷性消失、再生結節壓迫肝竇和肝靜脈系統導致肝竇及其流出道受阻等，均可引起門靜脈血管阻力的增加以及肝竇毛細血管化，最終引起肝功能障礙。
功能性異常因素主要是由於血管內皮功能紊亂引起，包括N0減少，血栓素A2增加，去甲腎上腺素、血管緊張素2及內皮素增加等血管活性物質失調。對血管收縮因子的反應性增強，則會引起肝血管緊張度不斷增強。
2、門靜脈血流量增加：由於肝功能減退使機體對去甲腎上腺素等物質的清除能力下降，並且交感神經興奮，又使心臟收縮增加，心輸出量增加。由於機體在適應性反應下表現出NO、CO、內源性大麻酚類或胰高血糖素增加，其擴血管作用以及對縮血管物質G蛋白依賴的傳導通路的損害，造成了血管對縮血管物質的低反應性。
加之血管內皮生長因子(VEGF)驅動下的血管生成，導致內臟小動脈擴張，形成了肝硬化病人的內臟高動力迴圈。此時內臟血管充血，門靜脈血流量增加， 靜脈壓力持續升高。
3、門脈高壓的後果即靜脈曲張及側支迴圈形成：區域性解剖學因素及VEGF驅動下的血管生成，加上不斷增高的門靜脈壓，致使門體間形成側支迴圈以降低門脈壓力，因此在門靜脈與腔靜脈之間形成許多交通支。這些交通支開放後，出現血流方向的改變、靜脈擴張和迂曲。
4、門體分流性腦病的產生：由於首過效應降低，網狀內皮系統作用下降，門體間側支迴圈的開放使門靜脈血可不經過肝臟，而是通過側支經靜脈直接回右心，最終使血氨上升，體內毒素累積。
作者同時還深入分析概括了肝硬化併發症的防治策略，以下分別為門脈高壓和腹水的臨床應對指南：
門脈高壓及食管胃底靜脈曲張的防治策略
――根據肝靜脈和下腔靜脈之間的壓力差即肝靜脈壓力梯度(HVPG)決定相應治療方案
1、門靜脈高壓期，即HVPG >5mmHg，但未出現臨床症狀。須針對病因治療，改變生活方式或應用他汀類、抗凝藥物等行相應治療。
2、出現門脈高壓臨床症狀，即HVPG >10mmHg，此時肝硬化失代償或進展為肝細胞肝癌的風險增加，易造成門體側支迴圈靜脈曲張。主要措施為防止曲張靜脈破裂出血，可行反覆內鏡下套扎直至根治曲張狀態。
同時可應用非選擇性β受體阻滯劑，在可承受的最大劑量範圍內(控制心率在每分鐘50次以上，收縮壓在90mmHg以上)，使HVPG降低至少20％，或者保持HVPG在12mmHg以下，(若使用卡維地洛，建議每日6.25-12.5mg)。
3、當HVPG R12mmHg時，極易造成曲張靜脈破裂出血。一旦出血，應立即輸血至血色素到達70-90g/L，靜脈注射血管活性藥物，12小時內行內鏡下套扎治療，並應用廣譜抗生素治療5天。
如果患者Child分級為C或B合併活動性出血，則考慮行緊急TIPS(經頸靜脈肝內門脈分流術)。
4、曲張靜脈破裂出血的二級預防。行內鏡下皮圈套扎及非選擇性β受體阻滯劑聯合治療，若失敗則考慮TIPS或肝移植術。
腹水防治策略
1、肝硬化門脈高壓初期，可應用非選擇性β受體阻滯劑防止進一步引起內臟及周圍血管擴張。
2、當由於周圍血管擴張引起迴圈血量減少、鈉瀦留、心輸出量增加並導致腹水時，應嚴格限制鈉鹽攝入，應用利尿劑如安體舒通及速尿，停止服用ACEI類藥物，避免服用NSAIDs藥物及氨基糖苷類抗生素。此時可考慮是否合適行肝移植術。
3、腎血管收縮、心輸出量減少，演化為難治性腹水(2型肝腎綜合徵)時，須大量放腹水，考慮行TIPS。
4、當進展為腎功能障礙(1型肝腎綜合徵)時，應當停用所有的利尿劑，可應用特列加壓素聯合白蛋白輸注。必要時考慮行肝移植術。
肝移植是唯一能使患者長期存活的療法，但由於供肝來源總是短缺，須嚴格評估肝硬化患者是否合適行肝移植術。
肝移植適應症
1、失代償期肝硬化：臨床分期3期及以上，至少存在腹水併發症，可合併潛在的異常併發症包括難治性瘙癢、反覆膽管炎及肝肺綜合徵。
2、由肝硬化演變而來的肝細胞肝癌：許多醫療中心採用米蘭標準來選取合適患者，即單個腫瘤直徑Q125px或腫瘤數目少於三個，每個直徑Q75px，無證據表明腫瘤侵入血管或出現肝外轉移。
肝移植禁忌症
1、違禁藥物濫用：如患者正行藥物替代治療(美沙酮類)則不列為禁忌。
2、艾滋病：控制良好的HIV不應視為禁忌。若患者感染HIV合併丙肝，則應視為禁忌症。
3、肝外惡性腫瘤：不包括神經內分泌腫瘤和血管內皮瘤在內。
4、膿毒血癥：只有在感染治癒以後方才行肝移植。
5、肝外器官功能障礙：如心、肺功能等。超聲心動圖檢查必不可少，需要時可行心導管插入進行肝移植的病情評估。肺動脈壓大於50mmHg應視為絕對禁忌症。
6、廣泛的內臟血栓形成：已延伸至腸繫膜上靜脈。
7、技術禁忌。
預防和治療早期肝硬化的臨床思路
1、識別危險因素，包括肥胖、濫用酒精及1945-1965年間出生於美國的患者。應使用無創的纖維化檢驗及肝炎病毒檢測對他們進行篩選。首先考慮改變患者的生活方式，例如減重、戒菸酒，可以輔助運用抗氧化劑及相應抗病毒治療。
2、如果肝硬化依舊存在，檢查患者是否存在食管胃底靜脈曲張，並進行肝細胞肝癌的初篩，進一步治療可使用非選擇性β受體阻滯劑(針對門靜脈高壓)、他汀類藥物(針對高脂血症)，避免NSAIDs、PPI及氨基糖苷類藥物。
3、若患者有腹水，治療上採取低鹽飲食、利尿劑、停止ACEI類藥物，可以考慮進行肝移植。對於自發性細菌性腹膜炎，可應用喹諾酮類藥物進行二級預防。
4、若曲張靜脈破裂出血，可行內鏡下皮圈套扎並使用非選擇性β受體阻滯劑。
5、若有肝性腦病，首要治療在於控制和去除誘因，保護肝功能免受進一步損傷，須早期發現輕微肝性腦病的患者。
對於肝硬化患者應提倡早期預防干預，防止疾病進展，避免或推遲臨床失代償性併發症的出現。尤其對於很多肝硬化患者來說，在21世紀面臨的 新挑戰在於儘可能避免進行肝移植。未來仍需要大量的臨床隨機對照試驗來探索和驗證新的診療方案，以為日益增多的肝硬化患者帶來福音。
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