膀胱過度活動症(overactive bladder,OAB)是一種以尿急症狀為特徵的症候群,常伴有尿頻和夜尿症狀,可伴或不伴有急迫性尿失禁 。這種疾病不但嚴重影響患者的生活質量而且給國家造成巨大的經濟負擔，其治療目的主要是緩解患者的儲尿期症狀。目前，保守治療仍是OAB的一線治療，其中的藥物治療是最常用且最易被患者接受的方法，藥物治療中的抗毒蕈鹼藥是美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的用於治療OAB一線藥物。但抗毒蕈鹼藥對於部分OAB並無效果，而且該類藥物存在口乾、便祕、 嗜睡、 視力模糊等副作用，這在一定程度上限制了其廣泛應用。
膀胱的正常功能除了受毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體介導外，還受到腎上腺素受體能的調節，其中的β3-腎上腺素受體（beta3-adrenoceptor，β-3AR）是調節人膀胱逼尿肌舒張最重要的因素，這為藥物治療膀胱過度活動症提供了新靶點。近年來，大量基礎和臨床研究證實β-3AR激動劑有望成為治療OAB的一線用藥，本文就β-3AR激動劑治療膀胱過度活動症的研究進展作一綜述。
1、β-3AR及激動劑
β腎上腺素受體依據生理效應的不同，最初分為β-1 和β-2兩種亞型。20 世紀80 年代，發現β-AR 中有一類非典型的亞型，對典型β-AR拮抗劑不敏感，這一亞型稱為非典型β腎上腺素受體(atypicalβ-AR)，1989 年Emorine等在人脂肪細胞中首次分離並克隆出非典型腎上腺素能受體基因， 這種受體稱為β-3AR。β-3AR與β-1AR和β-2AR一樣都是 G蛋白偶聯受體, 有3個胞內環和 3個胞外環，但它的C末端沒有 PKA 磷酸化和 B - AR 激酶磷酸化位點。
β-3AR廣泛存在於人體的組織中，包括脂肪組、心血管系統、膀胱、胃腸道等多種組織中，但是其分佈情況高度依賴於物種類別。β腎上腺素受體的三種亞型（β-1、β-2和β-3）在人膀胱都有表達，利用定量RT－PCR 法分析膀胱中三種亞型β-ARmRNA 的表達量,發現正常和病理狀態下的膀胱中β-3ARmNA 表達量明顯高於其它兩型。Otsuka進一步研究發現，β-3AR表達於人膀胱的多種組織中，包括逼尿肌、間質細胞和尿路上皮。
β-3AR激動劑是含有羥基團的化合物，可分為四大類:芳基乙醇胺類、芳氧基丙醇胺類、苯並吡喃類和四氫異喹啉類,其中研究的最多的是前二類。目前已進入臨床試驗階段的治療OAB的β-3AR激動劑有米拉貝隆（mirabegron）,利托貝隆（ritobegron）和索拉貝隆(（solabegron），還未進行臨床試驗的有TRK-380,其中利托貝隆未通過III期臨床試驗。米拉貝隆於2011年7月在日本首次獲推薦批准，2012年6月獲FDA批准，該藥是第一個被批准用於治療OAB的β-3AR激動劑。
2、作用機制
膀胱逼尿肌的收縮有兩種，排尿期收縮和儲尿期自主性收縮，排尿期收縮是由膽鹼能神經釋放的收縮遞質（乙醯膽鹼和ATP）介導的協調性收縮，而儲尿期的自主性收縮是由機械敏感的傳人神經介導。膀胱肌張力的升高興奮機械敏感的Aδ傳入神經，當神經衝動強度達到閾值時就啟動排尿反射。目前認為，β-3AR激動劑主要是通過作用於儲尿期逼尿肌上的β-3AR來抑制自主收縮，從而介導增加膀胱順應性和延遲排尿反射。傳統認為，β-3AR激動劑抑制自主性收縮的分子機制是通過啟用第二信使cAMP, cAMP 再啟用蛋白激酶 A, 蛋白激酶A能磷酸化細胞內關鍵的靶蛋白,最終導致平滑肌鬆馳。但Petkov和Frazier發現，cAMP在介導膀胱舒張中作用遠不如K+通道的作用，目前關於其下游的具體分子機制有待於進一步研究。同時β-3AR激動劑也能直接作用於尿路上皮和傳入神經的β-3AR，從而抑制儲尿期逼尿肌的自主性收縮，從而延遲排尿反射的啟動，最終緩解膀胱過多活動症。Michel和Hicks等研究發現，與抗毒蕈鹼藥不同，β-3AR激動劑在增加膀胱容量和減少排尿次數的同時並不影響排尿期的壓力和殘餘尿量。
3、不良反應
由於β-3AR廣泛存在於膀胱以外的其它組織中，包括脂肪組織、心血管系統、前列腺、胃腸道等，所以β-3AR激動劑在治療OAB的同時，會產生如高血壓、鼻咽炎、尿路感染、頭痛等不良反應，其中最需關注的是心血管不良反應。
在人的心肌中能檢測到β-3ARmRNA，但是心肌中是否表達相應的蛋白還沒有得到一致認可，所以β-3AR激動劑對心臟的確切生理作用存在較大爭議。Gauthier發現β-3AR激動劑對心臟的作用與心臟本身的功能狀態有關：抑制生理心肌的收縮，但對心力衰竭的心臟卻有保護性作用。RCT研究發現每天劑量少於100mg的米拉貝隆不會延長QT間期[26]；在健康志願者的臨床研究中發現，隨著用量的增加，新型β-3AR激動劑米拉貝隆會加快心率，與安慰劑組相比，每天50mg、100mg和200mg的米拉貝隆加快的最大心率平均數分別6.7、11和17次每分鐘,這種副作用在停藥後是可逆的。
早期動物實驗發現，β-3AR激動劑BRL37344和CGP12177引起的血管舒張作用是由一氧化氮 ( NO )介導的，若去除血管內皮或預先給予 NO合成酶抑制劑 L2NMMA,則β-3AR激動劑引起的舒張作用明顯下降。目前認為β-3AR激動劑能直接引起血管舒張，理論上會導致血壓降低。但臨床研究發現，不管是健康人群還是OAB患者，其結果是血壓升高，治療劑量的米拉貝隆大約升高0.5 -1mmHg，這種副作用在停藥後也是可逆的。
4、藥物動力學
在β-3 AR激動劑中，研究最多且已經獲FDA批准的為米拉貝隆，它是一種每日口服一次的緩釋片，有25mg和50mg兩種規格，由日本Astellas公司生產。生物利用度在20％-30％之間，受到性別、劑量和飲食等因素的影響[29]。在4 名健康青年男性受試者中進行的研究顯示，碳14標記的米拉貝隆( 160 mg) 溶液經受試者空腹單劑量口服後，可迅速吸收， 其tmax為1.0小時；本品在血液迴圈中主要以原形存在，主要以原型經尿液（55％）和糞便（34％）排洩，尿液中存在各種代謝物，包括醯胺水解產物(48％)、葡糖苷酸化產物(34％) 和仲胺的N-脫烷基化或氧化產物(18％)。
米拉貝隆具有高度親脂性，主要經過肝臟的細胞色素P450和CYP2D6途徑代謝，因此本品與其它CYP2D6底物的藥物合用時要注意藥動學的相互作用。另外CYP2D6基因具有多型性，個體間酶的活性存在較大差異， 故臨床使用時應依據患者的具體情況調整劑量，對於存在重度腎功能損害和中度肝功能不全的患者，推薦使用25mg的米拉貝隆。
5、臨床研究
目前已進入臨床試驗階段的治療OAB的β-3AR激動劑有米拉貝隆、利托貝隆和索拉貝隆，其中利托貝隆未通過III期臨床試驗，米拉貝隆相繼在日本、美國獲批准。
Chapple等在歐洲6個國家的31個地區對米拉貝隆做了ⅡA期臨床試驗，共納入262例OAB患者，納入患者隨機分為四組：安慰劑組、托特羅定組、米拉貝隆100mg組和150m mg組。4周後，其排尿次數分別降低了9％、11％、17％和18％，此外， 米拉貝隆兩組患者的尿失禁次數、排尿次數和每次排尿量有了顯著改善，米拉貝隆150mg組患者出現輕微的心跳加快(5次每分鐘)，但未出現嚴重的不良事件。隨後進行的ⅡB期臨床試驗也證明了米拉貝隆能有效治療OAB，安慰劑組與不同劑量治療組的不良反應發生率沒有顯著差異，平均為45.2％（安慰劑組43.2％，米拉貝隆組43.8-47.9％）；由於藥物的不良反應被迫停藥的總比例為3.2％（安慰劑組3.0％，米拉貝隆組2.4-5.3％）。
米拉貝隆的III期臨床試驗證實了其能安全、有效地治療OAB。Nitti等在北美進行的一項多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的III期臨床試驗證實了50或100mg的米拉貝隆能有效治療OAB[35]。納入人群為年齡60.1歲(女性74.3 ％)，病史至少3個月的1329名OAB患者(在治療前每24小時排尿至少 8 次，且每72h至少出現3次尿急，其中29.7％的患者有尿失禁症狀， 32.2 ％有尿頻但無尿失禁症狀，38.1 ％兼有尿急和尿失禁症狀)。隨機每日1次接受米拉貝隆50mg(n= 443)或100mg(n=433)或安慰劑(n=453)治療，持12周，研究最終隨訪時受試者每24h尿失禁和排尿次數的改善程度。結果顯示，與安慰劑組比較，本品兩劑量組的主要考察指標均有顯著改善，即50和100mg劑量組受試者每24h尿失禁與排尿次數分別平均減少1.47和1.63次與1.66和1.75次， 而安慰劑組僅減少1.13與1.05 次(P<0.05)；且50和100 mg 劑量組受試者的排尿量也有顯著改善，分別平均增加18.2和18.0 mL， 安慰劑組僅增加7.0 mL(p <0.05)。兩劑量組和安慰劑組的不良反應發生率相似(51.6 ％、46.9 ％和50.1％)， 其中常見不良反應為高血壓(6.1 ％ 、4.9 ％和6.6 ％)、尿路感染( 2.7％ 、3.7％ 和1.8 ％)、頭痛( 3.2％、3.0 ％和2.0 ％) 以及鼻咽炎(3.4 ％、2.5 ％和2.9 ％)、口乾（0.5％、2.1％和1.5％）。Khullar等在歐洲和澳大利亞做的另一項類似Ⅲ期臨床試驗也得到了類似的結果，而且該研究還設立了4mg的托特羅定緩釋片作為對照組，結果顯示，米拉貝隆組的改善程度優於托特羅定組，而且沒有口乾的不良反應，在高血壓和泌尿系感染的發生率方面無顯著差異。Van等研究發現25mg的米拉貝隆也能有效改善患者的OAB症狀。
Ohlstein等採用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，評估了索拉貝隆治療中至重度 258名OAB（平均每天發生4.5次尿失禁）女性患者的有效性和安全性[38]。經過8周的治療後，125mg索拉貝隆治療組患者的尿失禁次數、排尿次數和每次排尿量有了顯著改善，無一例出現尿瀦留。最常見的不良反應包括頭痛和鼻咽炎，通過24小時監測患者的動態血壓、血化學、血液學和心電圖引數，未觀察到心血管系統的引數有顯著變化。
6、結語
β-3AR激動劑作為治療OAB的一種新藥，不但效果確切，而且安全，耐受性較好，具有廣闊的應用前景。隨著對β-3AR激動劑的深入研究，更多新型、高效的β-3AR激動劑將用於治療OAB，這將成為治療OAB的重大突破。然而，β3AR激動劑介導逼尿肌舒張的具體機制還未完全闡明；β-3AR激動劑的有效性及安全性還有待於更大規模和長期的研究，尤其是心血管不良反應；與治療指數相對狹窄的CYP2D6底物的藥物合用時發生的相互作用；β-3AR激動劑與抗毒蕈類藥物聯合使用的療效等等。
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