糖尿病與骨質疏鬆症分別是內分泌代謝系統重要的疾病之一。各自的發病機制也非常複雜，當糖尿病與骨質疏鬆並存於一個個體時情況就變得更加複雜。本文就糖尿病與骨質疏鬆症之間的聯絡做一簡單的綜述。
一、糖尿病患者脆性骨折患病率與骨密度的變化
糖尿病患者骨折風險增加是不爭的事實。1型糖尿病患者骨量減少和骨質疏鬆的患病率高達48％ - 72％。在2型糖尿病患者中，血糖控制較差者骨折風險較非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47％~62％。其股骨頸、脊柱骨折的風險較正常人群分別增加2.1倍和3.1倍。
一項大型的meta分析表明不論1型還是2型糖尿病患者其髖部骨折風險較正常人明顯升高。因此與普通人群相比，整個糖尿病患者群體的骨質疏鬆的患病率和骨質疏鬆性骨折的危險性均顯著增加。
但從骨密度的角度來審視糖尿病群體骨質疏鬆的患病情況，情況就變得較為複雜。約2/3的1型糖尿病患者處於骨重吸收優勢的骨轉換狀態，導致骨形成與骨吸收平衡失調從而解釋了由於骨密度降低引起的骨折風險增加，這與1型糖尿病胰島素絕對缺乏，骨基質合成下降有關。
但2型糖尿病患者的骨密度改變目前仍存有爭議。大量的研究發現2型糖尿病患者骨折風險增加有時並不伴隨骨密度的下降，有些研究資料甚至提示其骨密度水平高於正常對照人群。這主要與2型糖尿病的骨質量下降有關，而影響2型糖尿病的骨質量的因素較1型糖尿病更為複雜，如體重質量指數(BMI)、胰島素抵抗、蛋白糖化、跌到風險增加以及一些口服降糖藥物的使用等。
進一步研究發現，儘管2型糖尿病患者的骨密度顯著高於對照組，但這種增高主要集中在小樑骨部位，皮質並無骨無改變。因此有些專家認為雙能x線吸收測量法( DXA)難以捕獲到2型糖尿病患者骨結構及骨質量的微妙變化，導致2型糖尿病患者獨立於骨密度之外的骨折風險增加無法用DXA手段去評價與監控。
另有研究發現，糖尿病患者遠端脛骨、橈骨的小樑骨骨密度含量增高的同時伴有橈骨骨皮質多孔性的增高，提示2型糖尿病患者骨皮質質量受損，從而對糖尿病骨折風險造成影響。
二、糖尿病患者的骨轉換情況
骨轉換狀態是骨質疏鬆發病機制重要的組成部分。按骨轉換速率進行分類骨質疏鬆症分為高轉換、正常轉換及低轉換三種類型，如絕經後骨質疏鬆、甲狀旁腺機能亢進、糖皮質激素誘導的骨質疏鬆均屬於高轉換型骨質疏鬆。
骨轉換的醫學定義是指成骨細胞新骨形成與破骨細胞骨吸收的骨代謝活動，在骨轉換的過程中會分泌多種骨轉換生物標誌物，如骨鈣素、骨特異性鹼性磷酸酶(BAP)、骨保護素(OPC)、1型前膠原氨基末端肽( PINP)等屬於骨形成指標，而I型膠原N末端肽(NTX)、1型膠原C末端肽(CTX)屬於骨吸收指標，骨轉換指標的變化快於骨密度的變化，能較為快速敏感反映骨代謝的狀況;
對高轉換骨質疏鬆的診斷及治療療效監控有重要的臨床意義，骨吸收指標在抗骨吸收的藥物如阿侖膦酸鈉治療後2-4周就會快速下降，3-6個月達到平臺，而骨吸收指標變化稍晚於骨吸收指標，約6-12月才能達到平臺。那麼糖尿病患者的骨轉換情況又如何呢?
研究表明1型糖尿病患者骨鈣素水平下降近4倍，且與HhA1c呈負相關，血糖控制較差的1型糖尿病患者較血糖控制理想者骨脆性更明顯，提示高血糖對骨形成存在損傷作用。在2型糖尿病患者同樣觀察到骨鈣素與硬化素顯著下降，這些生物標誌物的異常提示，不論1型還是2型糖尿病患者均處於低骨轉換率狀態，從而導致骨礦物質丟失。
三、糖尿病引起骨質疏鬆的可能機制
糖尿病引起骨質疏鬆的禁止較為複雜，目前尚未完全明瞭。除了性別、年齡、體重、種族、營養狀況等外，還與骨代謝調節因素及骨礦物質代謝有關，糖尿病可通過多種機制途徑影響骨代謝。目前認為有以下因素導致糖尿病個體發生骨質疏鬆：
1、高血糖對成骨細胞的影響：研究發現高濃度葡萄糖(12mmol/L甚至24 mmol/L)能夠改變成骨細胞的生物礦化程序並增強礦化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及轉錄受體Runx2mRNA表達，降低OPG mRNA表達，從而降低礦物質量。同時由於高糖導致的高滲透壓環境，使得成骨細胞中TLR-2、-3、-4和-9過度表達，從而影響成骨細胞及破骨細胞分化、成熟及其功能調控。
而上述高糖環境對成骨細胞產生一系列影響，最終會導致對骨骼礦化起關鍵作用的血清骨鈣素水平降低。
晚近研究發現，骨鈣素是HbA1c獨立相關因子，且與糖代謝紊亂加劇密切相關。糖尿病患者較低水平的骨鈣素可能反映了成骨細胞的活性下降。不同濃度葡萄糖水平對成骨細胞的作用存在差異。逐漸升高的葡萄糖濃度對MG63成骨細胞增殖呈先促進後抑制的作用。
當葡萄糖濃度從11.1升高至33.3mmol/L時，其誘導MC3T3-E1成骨細胞凋亡的作用越明顯，且隨培養時間延長，MC3T3-E1成骨細胞凋亡也顯著增加，高濃度葡萄糖可呈濃度、時間依賴性誘導成骨細胞凋亡，提示高糖環境對成骨細胞有毒性作用。
高濃度葡萄糖不僅增強成骨細胞凋亡，同時還會抑制其分化成熟。基礎研究提示葡萄糖呈劑量依賴性地抑制BMSC向成骨細胞分化。同時高糖不僅通過直接作用影響成骨細胞的凋亡和分化，同時也能通過調控PPARy的表達間接影響成骨細胞活性。PPARy是核內受體轉錄因子超家族成員，同時也是脂肪因子重要轉錄因子。慢性長期高血糖使PPAHy表達增加，其對成骨細胞存在抑制作用。
2、高血糖對破骨細胞的影響：破骨細胞由造血幹細胞通過RAhKL、OPG等經成骨細胞調節分化而來。葡萄糖作為其原始能量來源能夠刺激破骨細胞。研究發現7- 25 mmol/L的葡萄糖濃度能夠維持最大化的骨吸收活動。由此可見，破骨細胞的骨吸收作用具有葡萄糖濃度依賴特性，高血糖情況下存在快速骨量丟失的情況。
3、胰島素樣生長因子1(IGF-I)對骨代謝的影響：IGF-I能夠促進細胞有絲分裂，作用於骨原細胞可刺激DNA合成，促進成骨細胞分化並增強其活性，同時調節骨吸收，抑制骨膠原降解，是骨骼細胞分泌的重要生長因子。IGF-I刺激成骨細胞樣細胞的增殖作用現已被公認。糖尿病患者長期高血糖可抑制IGF-I的合成與釋放，從而減弱IGF-I的成骨作用。
4、胰島素對骨代謝的影響：胰島素通過骨細胞表面的胰島素受體發揮成骨怍用，並且能促進骨膠原組織合成。耱尿病造成胰島素缺乏或胰島素抵抗可導致成骨細胞作用障礙和骨基質含量減少，並影響骨鈣素的合成。
1型糖尿病由於胰島素絕對不足獲型糖尿病胰島素的相對不足影響成骨細胞對膠原的合成，可以加速膠原組織代謝，從而增強破骨細胞的骨吸收作用，同時胰島素缺乏時抑制了成骨細胞合成骨鈣素，因而使骨吸收大於骨形成，最終導致骨質疏鬆的形成。因此胰島素治療不僅有利於糖尿病慢性併發症的防治同時在預防骨質疏鬆方面也具有積極的意義，如果骨質疏鬆被認為是糖尿病的一種慢性併發症的話，胰島素地位不容忽視。
5、晚期糖基化終末產物(AGEs)對骨骼的影響：高糖導致大量AGEs在各器官組織包括骨基質中生成，大量ACEs在骨組織中積聚引起間質幹細胞凋亡，阻止其分化成脂肪組織、軟骨和骨，引起成骨作用明顯降低。糖尿病患者體內骨蛋白被糖化修飾後影響骨重建的兩個過程，即破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成。
除此之外AGEs與其受體相互作用，通過破骨細胞和成骨細胞核因子途徑使多種炎症因子包括白細胞介素( IL)-1、IL-6、TNF、細胞間黏附分子和血管細胞黏附分子1表達增加，改變骨膠原蛋白生理功能，促進破骨細胞前體成熟，刺激破骨細胞聚集，並抑制其凋亡，提高破骨細胞的活性，加速骨的吸收，進而導致骨重建過程紊亂，對骨質疏鬆發展起重要作用。
6、糖尿病併發症對骨骼的影響：絕大多數糖尿病患者在長期糖控制不理想的情況下會出現糖尿病血管併發症，對骨骼代謝同樣存在不利影響。糖尿病腎病繼發甲狀旁腺功能亢進可導致骨鈣動員增加，增加骨量丟失。當合並外周血管病變時，由於微迴圈障礙，毛細血管通透性增加，周圍基底膜增厚從而影響骨骼重建;同時影響骨骼的血管分佈造成骨組織供血不足，引起骨代謝異常。
糖尿病腦梗塞後患側肢體肌力下降平衡能力下降導致跌到風險增加，糖尿病視網膜病變視力下降同樣也導致跌到風險增加，是糖尿病骨折增加的重要原因。
四、降糖藥物對骨質疏鬆的影響
ADOPT研究發現噻唑烷二酮類藥物(TZDs)可造成糖尿病患者骨量丟失及骨折風險增加，尤其在糖尿病女性患者中。臨床資料顯示，在老年絕經後女性中，服用TZDs患者骨量較未服用者以每年0.61％的速率丟失，並伴有血清骨鈣素水平下降。給予羅格列酮治療的小鼠在8周時出現骨密度、骨量明顯下降以及骨骼微結構的改變。
這些資料提示，TZDs藥物影響2型糖尿病患者的骨形成。實驗發現，TZDs可促進破骨細胞發生發展，同時還能通過抑制間質幹細胞向成骨細胞分化，誘導其向脂肪細胞分化，最終導致骨質疏鬆。
在國內應用最廣泛的磺脲類藥物對糖尿病患者骨量也存在影響。UK-DPRD資料顯示，服用磺脲類藥物患者骨折風險增加。這類藥物可能是通過增加cAMP干擾磷酸酯酶催化劑的降解，競爭性抑制酶的活性，增加鈣鹽丟失。最近國內研究發現，磺脲婁藥物可使MC3T3 E1細胞存活率降低，自噬和凋亡標誌蛋白表達增加，提示中、高濃度的磺脲類藥物可誘導成骨細胞發生自噬和凋亡，降低成骨細胞分化功能。
五、治療及預防
首先應使血糖達到良好的控制並予以維持，重視胰島素治療的價值和地位，對於有骨質疏鬆危險因素的糖尿病患者謹慎選用口服降糖藥，如TZDs及磺脲類藥物，減少或延緩糖尿病併發症的發生。尚未併發骨質疏鬆的糖尿病患者，在治療糖尿病的同時，應注意補充鈣與維生素D，預防骨質疏鬆的發生發展。
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