小細胞肺癌(SCLC)在肺癌中所佔的比例約20~25%,據近年流行病學資料顯示該型別已有下降的趨勢。SCLC由肺Kulchitsky細胞惡變而來,WHO將其又分為燕麥細胞型、中間細胞型和混合細胞型三種[2]。該病男性多發於女性;發病部位以大支氣管(中心型)居多。臨床特點為:腫瘤細胞倍增時間短,進展快,常伴內分泌異常或類癌綜合徵;由於患者早期即發生血行轉移且對放化療敏感,故小細胞肺癌的治療應以全身化療為主,聯合放療和手術為主要治療手段。綜合治療系治療小細胞肺癌成功的關鍵。 SCLC惡性程度高、發展迅速、早期可有遠處廣泛的轉移,確診時70~90%病人已有臨術或亞臨床的淋巴或血行轉移,自然病程短。侷限期SCLC通過化放療綜合治療RR 65-90%、CR 45-75%,MST 10-16月,5年生存率18-51%;廣泛期SCLC亦可達到RR 70-85%、CR20-30%,MST 6-12月,5年生存率1-2%。
化療美國NCCN指南,對於SCLC的:
一線化療方案包括①侷限期EP方案(DDP/VP-16)、CE方案(CBP/VP-16),同時聯合放療。②廣泛期除EP、CE方案外,DDP/CPT-11方案亦可採納。
二線化療方案應首選臨床新藥試驗;如腫瘤在3個月內復發且體質較好者,可考慮應用紫杉醇、多西紫杉醇、健擇(吉西他濱)及異環磷醯胺等;如腫瘤復發超過3個月以上,則可考慮應用拓撲替康、依立替康、CAV方案(CTX/ADM/VCR)、健擇、紫杉醇、口服VP-16或諾維本等;腫瘤復發超過6個月以上者,仍可維持一線治療方案。
一線化療方案:常用的包括 caV,VP16+DDP/CBP,IFO+VP16+DDP,CAV的骨髓毒性強於另兩個方案!目前已有資料明確顯示IFO+VP16+DDP無論在有效率和生存期均優於VP16+DDP。二線方案:可以使用非交叉耐藥方案:
(1)如原來用CAV的可改用EP/IEP,大約有15-20%的有效率。
(2)如原來用EP的可改用CAV,但是僅有7%的有效率,故EP失效的不主張使用 CAV。二線方案新進展:現在有新藥TOPOTECAN面世,在國際成為二線化療的主要藥物!但是骨髓毒性較大,要小心使用!!!另外非小細胞肺癌方案目前也有很多研究,取得一定療效。最矚目的就是CPT-11+DDP,日本取得非常好的療效。另外的藥物包括:紫杉醇,多西紫杉醇等。
複發性SCLC患者二線化療的有效率主要取決於:一線治療後緩解至腫瘤復發的時間。一線治療無效或一線治療後緩解時間短於3個月的患者具有高度耐藥性,並且通常對任何細胞毒藥物均無作用,此類腫瘤可稱為“難治性”SCLC。一線治療的目的為殺滅化療敏感的細胞,一旦早期出現進展,則說明化療敏感腫瘤細胞較少,而耐藥細胞較多。難治性腫瘤的搶救性治療,其藥物有效率低於10%,生存期通常為二線治療後數週。另一方面,如果腫瘤緩解至進展時間超過3個月,二線治療的療效則可增加,此類腫瘤亦稱為“敏感性”SCLC。其有效率很可能隨腫瘤緩解至進展時間的延長而增加。
聯合化療比單藥治療有更高的有效率:如CODE(DDP、VCR、ADM、VP-16)4藥聯合方案對複發性SCLC有88%的有效率,但在一線治療中此方案與標準的聯合化療相比並不顯示更高的有效率,由於該方案毒副作用較大,其可行性尚不明確。對已接受CTX、ADM和VCR/VP-16聯合DDP作為一線治療的患者,VP-16、IFO聯合DDP方案可有55%的有效率,是否應用這些聯合方案應根據患者的具體情況,如患者的體質狀況、復發時間、主要臟器功能等個體化治療。
經標準一線化療後疾病進展和初次化療完成後3個月內復發的SCLC患者,各種化療方案均令人失望(有效率<10%)。其最佳方案是支援治療、姑息性放療和納入臨床試驗。對於疾病進展時間大於化療後3個月的患者,二線化療可能比較有效,尤其建議使用CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP等方案,但緩解時間較短。
放療
放療的劑量與方式
對於小細胞肺癌多采用常規放療1、8~2Gy/日,一日一次共放療5周,總劑量在50 Gy左右。化療採用放療前的誘導化療,或放療後的維持化療。加速超分割和化療同步治療的Ⅰ、Ⅱ期實驗正在進行,表明早期副反應多能耐受,但無長期生存率的報告。國外ECOG/RTOG研究比較了每天一次共5周和每天2次共3周總劑量達45 Gy的胸部放療結果,兩組均同時行EP方案化療,顯示超分割放療提高了生存期和生存率,降低了區域性複發率。中位生存期由19月提高到23月,1、2、5年生存率由63%、44%、16%提高到67%、47%、26%,區域性複發率由52%降低到36%。但不利之處是放射性食管炎在超分割放療組的發生率增加。
、 White 對SWOG的研究結果進行了相同的回顧性分析,照射野恰當組和照射野不恰當組的區域性複發率分別為43%和69%,P=0、04。 上述臨床報道傾向於支援大野照射而美國Intergroup trial 0096(11)的臨床研究中所採用的照射野為:腫瘤邊緣外放1、5cm,同側肺門,縱隔從胸廓入口至隆突下區,不做對側肺門和雙側鎖骨上區預防照射, 據說該設野原則已廣泛被北美和歐洲的臨床研究中所採納。“大野照射”的定義:例如原發灶病變伴同側肺門、縱隔淋巴結轉移的病例,照射體積應包括:腫瘤邊緣外2cm,左、右肺門區,縱隔(胸廓入口至隆突下)和雙側鎖骨上。
放射治療的時間-順序,
放射治療提高LD SCLC的生存率與治療的時機有關,即與化療結合的時間關係。(1)加拿大、日本和南斯拉夫的研究證據支援早放療(early radiotherapy)(2)CALGB的研究結果顯示晚放療優於早放療,但該研究中存在早放療組降低了化療劑量這一混雜因素。(3)沒有支援在化療全部結束以後才開始放射治療證據(4)對一些特殊的臨床情況,如腫瘤巨大,合併肺功能損害,阻塞性肺不張,2個週期化療後進行放療是合理的。這樣易於明確病變範圍,縮小照射體積,使病人能夠耐受和完成放療腦照射
腦是SCLC遠處轉移多發的部位,發生率可以高達50%。近年來隨著有效的全身化療和胸部放療使侷限期SCLC的長期生存患者明顯增多,有資料顯示生存2年以上病人的5年累積中樞神經系統轉移率高達80% ;有人總結200多例病人,從診斷為SCLC至腦轉移的中位時間:8、01月,確診腦轉移後至死亡的中位時間:2、21月。因此提出預防性腦放射(PCI)的問題。研究表明:PCI於CR後進行好,對PR的病人無益;PCI於化療完成後進行比未完成化療前好。既往對於侷限期SCLC達CR的患者是否做PCI存在兩種觀點:持否定意見者認為不主張預防性使用腦放療,應在出現腦轉移再進行腦部放射,此建議基於以下理由:
(1)90%以上腦轉移伴隨其他器官的的轉移
(2)腦轉移出現後再做放療仍然可以取得較好的姑息效果
(3)PCI會帶來放射性腦損傷
(4)PCI後仍有一小部分病人再次出現腦轉移,這時再次放射的腦損傷增加,化療效果也不好。但是,近年來的許多研究均表明:而且既往歸為放射性腦損傷多數放療前已存在,侷限期SCLC應在CR後行PCI,PCI改善了SCLC病人的無病生存期和總生存期,改善了SCLC病人的2年和3年生存率 (3YS15、3%提高到20。7%),減少了2年累計腦轉移率發生率(可從67%降為40%),建議對於侷限期SCLC達CR的患者在化療結束後做PCI。
放化療完全緩解的病例腦預防照射 ( PCI )照射劑量(8Gy, 24-25Gy, 30Gy, 36-40Gy)分析顯示:(1)腦轉移率隨劑量增加而降低的趨勢(2)照射時間:PCI給予早,腦轉移率低的趨勢(3)分析結果未顯示PCI對智力有明顯影響
手術治療
國外一些肺癌協作組進行了大量的臨床試驗。所有小細胞肺癌患者均先給予術前誘導化療,對誘導化療有效者再行手術治療,術後再補充化療和胸部放療。術前誘導化療2到4周不等,共化療有效率均在88%以上。術前誘導化療有效的患者中60%-70%可行外科手術治療。其中80%以上可獲得根治性切除。
術前誘導化療治療能提高小細胞肺癌的治癒率和生存率已被大量臨床試驗所證實。術後生存率與其TNM分期有密切關係。1期較好5年生存率可達70%,2、3期患者綜合治療後中位生存時間20-33個月,5年生存率亦可達20%-30%。樣前誘導化療後能獲長期生存者多為可行根治性肺葉切除患者,而秀導化療後仍需行全肺切除患者,5年生存率較低一般在10%以下。
有關手術後如何繼續進行多學科綜合治療的問題,目前無統一標準。一般公認原則是除手術切除標本已無腫瘤細胞殘存,又找不到遠處轉移者,其餘病例均應根據術後病理分期不同,採化療為主的綜合治療。
不能手術的以多學科綜合治療。
特異性標誌物問題
小細胞肺癌標誌物應該具有診斷的敏感性和特異性。目前常用的神經元特異性烯醇化酶(簡稱NSE)是小細胞癌較好的腫瘤標記,但也存在一些不足。如早期病人的陽性率低,非小細胞肺癌也有陽性結果,溶血標本有假陽性,正常健康人與小細胞肺癌差異不太大等不足。若治療有效,經過一個或兩個療程的化療後病人體內的NSE水平可降到正常範圍內。當病程得到完全的緩解,會穩定在3-8ug/L。呈指數上升的NSE水平是復發的可靠先兆。NSE水平測定的最大價值在於對SCLC病人治療的預後評估,但是無法預測何時會復發。近年來胃泌素前體釋放肽片斷31-98(Pro-Gastrin-Re leasingPeptide31-98,ProGRP)成為小細胞肺癌又一個良好的標誌物。ProGRP作為小細胞肺癌的新標誌物,具有敏感性和特異性高,陽性預測值和陰性預測值在90%以上,對侷限期病變的陽性率也比NSE高,一定程度上提高了早期診斷可能性,而且對化療後反應、療效的評價、病程中病情監測和預後判定都提供了有價值的資訊。
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