本文從驅動基因檢測、EGFR-TKI、ALK和ROS-1融合基因抑制劑、血管生成抑制劑等方面詳細闡述晚期非小細胞肺癌分子靶向治療，最終得出：
對於功能狀態評分0~1分的晚期非鱗NSCLC患者，在沒有明顯咯血和腫瘤侵犯大血管的情況下，推薦在一線化療（卡鉑/紫杉醇或順鉑/吉西他濱）基礎上聯合貝伐單抗（貝伐單抗在我國暫無肺癌適應證，但預計不久能獲得CFDA批准）；
對於晚期NSCLC患者可採用長春瑞濱/順鉬聯合重組人血管內皮抑制素。
肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）佔肺癌的85％以上，而且大部分就診時已屬晚期。
近年來在NSCLC的治療上，化療的地位雖然沒有發生根本動搖，但其療效已達到一個平臺，毒性及不良反應也限制了臨床應用。靶向治療因其可靠的療效且毒性和不良反應輕，已成為最受關注和最有前途的治療手段之一。
中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組與中國肺癌防治聯盟組織相關專家討論了晚期NSCLC分子靶向治療的相關問題，並形成了適合我國國情的晚期NSCLC分子靶向治療專家共識。
1、驅動基因檢測
1.1.表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突變
大量研究結果表明，EGFR基因突變狀態是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子。突變通常發生於外顯子18~21，其中19外顯子缺失及21外顯子L858R點突變是最常見的對EGFR-TKI治療敏感的突變（EGFR敏感突變）。
多項研究結果證實，在非選擇性中國NSCLC患者中，EGFR總突變率約為30％，腺癌患者突變率約為50％，不吸菸腺癌可高達60％~70％，而鱗癌患者仍有約10％的EGFR敏感突變率[1-2]，因此，需要提高臨床醫生常規進行EGFR基因突變檢測的意識。
腫瘤部位的手術切除標本、組織活檢標本和細胞學標本都可用於EGFR基因突變的檢測。無論採用哪種標本，均應保證標本含有至少200~400個腫瘤細胞。血液標本用於EGFR基因突變檢測的方法尚不成熟，敏感度不如組織標本，建議暫不作為常規檢測專案。檢測標本需要由有經驗的病理科醫生負責質量控制[2]。
目前EGFR基因突變的檢測方法很多，包括直接測序法、基於實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）基礎上的方法，如蠍形探針擴增阻滯突變系統法（scorpionamplificationrefractorymutationsystem，scorpionARMS）、片段長度分析及變性高效液相色譜技術等，各有優缺點，目前對於哪種方法更具優勢尚未達成共識。
DNA直接測序法應用廣泛，可檢測已知的突變和未知的突變，但對標本的腫瘤細胞含量要求較高，一般要求標本中腫瘤細胞的比例在50％以上，至少不低於30％。基於實時熒光定量PCR基礎上的方法（如ARMS法）較直接測序法更加敏感，可檢測樣品中1.0％~0.1％的突變基因，更適合用於腫瘤細胞含量較少的小標本檢測。
ARMS方法操作簡單，是目前臨床上較常用的方法之一，但只能檢測已知的突變，且標本需進行預處理，檢測費用較高。
1.2間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因
ALK融合基因是新發現的NSCLC驅動基因，其中棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）基因與ALK的融合（EML4-ALK）為最常見型別。ALK融合基因主要出現在不吸菸或少吸菸的肺腺癌患者，且通常與EGFR基因突變不同時存在於同一患者。
NSCLC患者中ALK融合基因的發生率約為5％，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因無突變的NSCLC患者中，ALK融合基因陽性率達25％；我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30％~42％[4]。目前檢測ALK融合基因的常用方法主要有熒光原位雜交技術（FISH）、基於PCR擴增基礎上的技術和免疫組織化學方法（IHC）。
FISH目前仍是確定ALK融合基因的參照標準方法，但價格昂貴，操作規範要求較高，尚不適用於ALK陽性患者的篩查。實時熒光定量PCR操作簡便，敏感度高，但需要特定的試劑盒和儀器，目前已經有獲得我國食品藥品監督管理局（CFDA）批准用於臨床檢測的實時熒光定量PCR商業化試劑盒。
IHC簡便易行、價格便宜、操作方法成熟。目前具有高親和力的D5F3（cellsignaling）和5A4（Abeam）抗體特異度和敏感度分別達到了100％和95％~99％。VentanaALK融合蛋白IHC診斷試劑盒在不影響特異度的前提下，進一步提高了敏感度，與FISH結果的吻合率達到98.8％，可重複性達99.7％，已經獲CFDA批准用於診斷ALK陽性的NSCLC患者。
實驗室檢測時應根據組織標本型別和實驗室條件選擇合適的檢測技術，標本的質量控制應由有經驗的病理科醫生負責，當懷疑一種技術的可靠性時，可以採用另一種技術加以驗證[4]。
1.3.ROS-1融合基因
R0S1是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合形式，是新近發現的NSCLC驅動基因，CD74-ROS-1為其常見型別，在NSCLC患者中的發生率約為1％[5]，年輕、不吸菸或輕度吸菸的肺腺癌患者中發生率更高，並且常與其他驅動基因無重疊。
ROS-1融合基因與ALK融合基因的臨床特徵非常相似，提示這兩種突變亞型可能有著共同的致病機制。用於檢測ROS-1融合基因的方法有多種，但目前最常用的檢測方法是FISH法[5]。
結論：
NSCLC患者治療前應儘量獲取標本，進行EGFR基因突變檢測；
EGFR檢測標本需要經過病理科醫生進行質量控制，選用合適的檢測方法進行檢測，推薦採用高敏感度的檢查方法，如ARMS法；
對於沒有EGFR基因突變的患者，建議進行ALK和ROS-1融合基因檢測；
建議有條件的單位同時進行EGFR基因突變、ALK和ROS-1融合基因檢測。
2、EGFR-TKI
2.1.一線治療
2009年報道的IPASS研究是一項大型國際多中心隨機對照的III期臨床研究[6]，主要終點為無進展生存期（PFS）。結果顯示，對於EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線應用吉非替尼的PFS顯著優於一線應用卡鉬聯合紫衫醇的患者，兩組PFS分別為9.8和6.4個月，吉非替尼組的客觀緩解率（ORR）也顯著提高，耐受性良好，生命質量顯著改善。
但兩組的總生存期沒有差異，可能與較高比例患者後續接受交叉治療或其他有效治療有關。這是一個具有里程碑意義的靶向治療研究，開啟了真正意義的肺癌個體化治療之門。
WJTOG3405研究是一項開放、多中心、隨機對照的III期臨床試驗，在177例EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者中比較了一線應用吉非替尼或順鉑/多西紫杉醇的療效，結果顯示兩組PFS分別為9.2和6.3個月，吉非替尼組顯著優於順鉑/多西紫杉醇組[7]。
NEJ002研究在230例EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者比較了一線應用吉非替尼或卡鉑/紫衫醇的療效，結果顯示吉非替尼組的PFS顯著優於卡鉑/紫杉醇組（10.8和5.4個月）[8]。
OPTIMAL是一項由中國胸部腫瘤研究組（CTONG）發起的隨機、DI期臨床研究，在165例EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者中比較了一線接受厄洛替尼與吉西他濱/卡鉑的療效。結果顯示兩組的PFS分別為13.1和4.6個月，厄洛替尼組顯著優於吉西他濱/卡鉑組0.16，，厄洛替尼組的生命質量顯著優於化療組，而兩組的總生存期無差異[9]。
但亞組分析顯示僅接受化療的患者生存期很短，中位總生存期為11.7個月（21例），僅接受EGFR-TKI的患者中位總生存期為20.6個月（33例），EGFR-TKI治療後接受化療的患者中位總生存期則長達30.4個月（94例），提示EGFR-TKI對於EGFR基因敏感突變患者的生存改善作出了重要貢獻[10]。
EURTAC研究相當於在高加索人群中進行的OPTIMAL研究，即在EGFR基因敏感突變的患者中比較了一線厄洛替尼與化療的療效。174例患者隨機接受厄洛替尼治療或化療，主要研究終點為PFS，結果表明，兩組的PFS分別為9.7和5.2個月，厄洛替尼組顯著優於化療組[1]。
近期，一項隨機III期臨床研究（FASTACT-II）結果提示，在非選擇性晚期NSCLC患者中，雙藥化療聯合間插厄洛替尼一線治療6個週期，繼以厄洛替尼維持治療與對照組（雙藥化療加安慰劑）的PFS分別為7.6和6.0個月，總生存期分別為18.3和15.2個月。
對EGFR基因突變狀態的亞組分析結果顯示，僅EGFR基因敏感突變的患者獲益，而EGFR野生型患者並未從這種治療模式中獲益[12]。
一項國際多中心隨機對照的III期臨床研究LUX-LUNG3結果顯示，對於晚期EGFR基因敏感突變的肺腺癌患者，不可逆ErbB家族抑制劑阿法替尼一線治療後的PFS顯著優於順鉬/培美曲塞，兩組的PFS分別為11.1和6.9個月，阿法替尼組的0RR也顯著改善，兩組分別為56％和23％[13]。
另一項針對亞裔人群的隨機對照III期臨床研究LUX-LUNG6結果顯示，對於晚期EGFR基因突變的肺腺癌患者，主要終點PFS阿法替尼一線治療顯著優於吉西他濱/順鉑，兩組分別為11.0和5.6個月，ORR也顯著獲益，兩組分別為66.9％和23.0％[14]。
EGFR-TKI的不良反應較輕，最常見的不良反應為面板反應（皮疹、瘙癢、面板乾燥及痤瘡等）和腹瀉。
第一代EGFR-TKI不良反應的發生率在50％以上，但通常較輕微，3級以上的不良反應發生率約為2％~10％，較少見而嚴重的不良反應為間質性肺炎，其發生率約為1％，要特別加以重視，因間質性肺炎發生後，如處理不當或不積極，可導致患者死亡；第二代EGFR-TKI（阿法替尼）較第一代EGFR-TKI的不良反應發生率更高且更為嚴重。
結論：
對於EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，推薦一線使用EGFR-TKI（許多國家已批准吉非替尼和厄洛替尼為一線治療藥物，但我國只批准了吉非替尼，美國和我國臺灣已批准阿法替尼為一線治療藥物）；
對於EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，可考慮一線化療聯合間插厄洛替尼6個週期，然後採用厄洛替尼維持治療。
2.2維持治療
在中國進行的INFORM研究比較了吉非替尼與安慰劑用於晚期NSCLC維持治療的療效。結果表明吉非替尼組的PFS較安慰劑組顯著延長，兩組分別為4.8和2.6個月，其中吉非替尼治療的EGFR基因敏感突變亞組的PFS延長更為顯著，兩組PFS分別為16.6和2.8個月（HR=0.17），表明晚期NSCLC患者，特別是EGFR基因敏感突變的患者可以從吉非替尼維持治療中獲益[5]。
在另一項III期試驗（WJTOG0203）中，604例IIIb或IV期NSCLC患者隨機分為2組，一組接受3個週期的標準一線化療，然後使用吉非替尼維持治療，另一組接受6個週期的含鉑方案化療。單純化療組的PFS為4.3個月，而化療後吉非替尼維持治療組的PFS為4.6個月。
儘管兩組總生存期差異並無統計學意義，但在腺癌亞組，單純化療組總生存期為14.3個月，而吉非替尼維持治療組總生存期顯著提高，為15.4個月[16]。
一項厄洛替尼用於維持治療的薈萃分析（納入SATURN、ATLAS和IFCT-GFPC0502研究）結果顯示，厄洛替尼能夠延長一線化療後疾病控制的晚期NSCLC患者的PFS和總生存期。
所有亞組患者都能從厄洛替尼維持治療中獲益，但女性、非吸菸、非鱗癌患者獲益最大，可能與這些人群EGFR突變率較高有關[17]。SATURN研究的亞組分析結果發現，EGFR基因敏感突變的患者使用厄洛替尼維持治療較安慰劑組的PFS顯著延長[18-19]
結論：對於一線化療獲得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考慮吉非替尼或厄洛替尼維持治療。
2.3.二線及後續治療
納入4項II/III期臨床研究的薈萃分析結果顯示，對於未經選擇的亞裔復治晚期NSCLC患者，吉非替尼治療的進展風險較多西他賽降低了19％，客觀緩解率提高了117％[20]。INTEREST研究中國亞組的分析結果顯示，吉非替尼與多西他賽的客觀緩解率分別21.9％和9.1％，其中腺癌亞組的中位PFS為5.4和3.9個月[21]。
韓國III期KCSG-LU-801研究結果顯示，亞裔不吸菸晚期腺癌患者二線使用吉非替尼與培美曲塞的客觀緩解率分別為58.8％和22.4％，中位PFS為9.0和3.0個月[22]。BR.21研究結果顯示，在未經選擇的復治晚期MSCLC患者中，厄洛替尼組和安慰劑組的總生存期分別為6.7和4.7個月，差異有統計學意義[23]。
TITAN和HORG兩項研究比較了厄洛替尼與多西他賽、培美曲塞的療效，結果顯示，厄洛替尼與標準二線單藥化療多西他賽或培美曲塞的療效相當，但耐受性更好[24-25]。
國內開展的埃克替尼與吉非替尼療效比較的III期非劣效性ICOGEN研究中[26]，未經選擇的復治晚期NSCLC患者使用埃克替尼與吉非替尼的PFS分別為4.6和3.4個月，表明未經選擇的復治晚期NSCLC患者使用埃克替尼療效不劣於吉非替尼。
吉非替尼與厄洛替尼療效對比的研究[27-28]及吉非替尼與埃克替尼療效對比的研究[26]結果均提示，3種EGFR-TKI作為二線治療對晚期NSCLC患者的療效相似。
國際多中心的TAILORIII期臨床研究結果顯示，EGFR野生型晚期NSCLC患者二線使用厄洛替尼的PFS和總生存期均顯著短於多西他賽[29]。多西他賽與厄洛替尼的PFS分別為2.9和2.4個月，6個月的無進展生存期率分別為27.3％和16.5％。
同樣，DELTA研究結果也證實EGFR野生型晚期NSCLC患者二線使用厄洛替尼的PFS和ORR均差於多西他賽，兩者的PFS分別為1.3和2.9個月，ORR分別為5.6％和20.0％[30]。
CTONG0806研究結果顯示，二線使用培美曲塞或吉非替尼治療EGFR野生型非鱗癌的晚期NSCLC患者的PFS分別為4.8和1.6個月，疾病控制率（DCR）分別為61.3％和32.0％[31]。
上述3項研究結果均表明，EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療應首選化療。
結論：
EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用於晚期NSCLC患者的二線或三線治療，而對於EGFR基因敏感突變的患者則優先推薦EGFR-TKI；
EGFR野生型的患者不建議優先推薦EGFR-TKI二線治療。
2.4.老年及功能狀態評分低患者的治療
老年（70歲以上）肺癌患者由於器官功能較差和合並症的存在，常難以接受含鉑的雙藥化療，而EGFR-TKI因為耐受性良好，可以考慮一線使用。
在一項綜合3個NEJ研究（001，002，003）的分析中，一線吉非替尼與化療治療EGFR基因敏感突變的老年晚期NSCLC患者的結果顯示，ORR為73.2％和26.5％，PFS為14.3和5.7個月，均有顯著差別[32]，其中NEJ002顯示老年與中青年患者一線吉非替尼治療的毒性和生命質量無差異。
該研究結果表明EGFR基因敏感突變的老年患者一線使用吉非替尼的療效較好，其毒性可以耐受。另外一項厄洛替尼與安慰劑治療不能耐受一線化療的晚期NSCLC患者的隨機III期臨床研究（TOPICAL）結果顯示，厄洛替尼較安慰劑的疾病進展風險降低了17％[33]。
老年或功能狀態評分差的患者應用吉非替尼或厄洛替尼與單藥化療療效的彙總分析，EGFR-TKI組彙總了5項研究，共330例患者，單藥化療組彙總了10項研究，共1095例患者，結果顯示EGFR-TKI組的0RR為18％，DCR達到50％，而單藥化療組的ORR為12％，DCR為36％[34]。
WJTOG0402研究結果顯示，對於老年腺癌患者一線應用吉非替尼的ORR為20％，DCR為47％，中位PFS為2.7個月，中位總生存期為11.9個月。最常見的毒性反應是皮疹，其他的包括腹瀉、食慾減退、肝功能障礙和貧血等，但所有的毒性反應均輕微且容易處理。
不吸菸患者的ORR為43％，DCR為57％，中位PFS為7.1個月，中位總生存期為13個月，提示在優勢人群的老年患者或功能狀態評分較差的患者，一線使用吉非替尼有較好的療效及良好的耐受性[35]。
結論：
對於EGFR基因敏感突變的老年患者，推薦使用EGFR-TKI（吉非替尼或厄羅替尼）治療；
對於老年或不能耐受化療、EGFR突變狀態未明的NSCLC患者，由於中國患者EGFR基因突變率較高，且沒有其他有效的治療方式，可試用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療，並密切觀察療效和毒性及不良反應。
2.5.EGFR-TKI耐藥後的治療
一線接受EGFR-TKI治療的EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，通常會在9？10個月後出現疾病進展，提示出現繼發性EGFR-TKI耐藥[6-11]。一項回顧性研究納人了227例繼發性耐藥患者，探討了EGFR-TKI治療出現疾病進展後的治療模式。
根據患者的疾病控制時間、腫瘤負荷演變和臨床症狀6項將患者分為快速進展（疾病控制≥3個月，與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加，症狀評分達到2）、緩慢進展（疾病控制≥6個月，與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加，症狀評分≥1）和區域性進展（疾病控制≥3個月，孤立性顱外進展或顱內進展，症狀評分≤1）三種臨床失敗模式，結果顯示三種模式的中位PFS分別為9.3、12.9和9.2個月，中位生存時間分別為17.1、39.4和23.1個月。
快速進展的患者採用持續TKI治療的生存時間短於更換為化療者，故建議快速進展的患者停用EGFR-TKI，改用化療。緩慢進展的患者持續使用TKI和更換為化療的中位總生存期分別為39.4和17.8個月=0.02），故建議持續TKI治療。
區域性進展的患者持續使用TKI或化療的總生存期相似，但考慮到患者的生命質量以及區域性進展病灶的侷限性，故建議持續使用TKI加上區域性治療[36]。
一項回顧性研究納入了78例EGFR-TKI獲得性耐藥的患者（70例存在EGFR基因敏感突變），34例接受化療聯合厄洛替尼治療，44例只接受化療。結果顯示，聯合厄洛替尼治療組與只接受化療組的ORR分別為41％和18％，PFS分別為4.4和4.2個月[37]。
2013版美國國家綜合癌症網指南推薦，對於EGFR基因敏感突變的患者一線使用EGFR-TKI進展後，如患者無症狀，繼續使用EGFR-TKI；對於有症狀的患者，建議改用化療聯合EGFR-TKI。
目前關於EGFR-TKI耐藥後治療的高級別循證醫學證據較少，但有一系列的相關研究正在進行中，如針對治療模式的EGFR-TKI耐藥後TKI聯合化療與單用化療的IMPRESS研究及耐藥後繼續使用TKI的ASPIRATION研究，TKI聯合其他藥物的研究和針對EGFR-TKI耐藥的新藥研究等，期待這些研究結果能提供更多的循證醫學證據。
結論：
對於緩慢進展的患者，建議繼續使用原來的EGFR-TKI治療或EGFR-TKI聯合化療；
對於快速進展的患者，推薦停用EGFR-TKI，改用化療；
於區域性進展且原有病灶控制良好的患者，建議繼續使用EGFR-TKI並聯合局部治療。
3、ALK和ROS-1融合基因抑制劑
兩項多中心臨床試驗結果顯示，對於EML4-ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者，ALK抑制劑克唑替尼具有顯著的治療效果。A8081001研究中，克唑替尼組患者的ORR為60.8％，中位緩解持續時間為49.1周，中位PFS為9.7個月[38]。
A8081005研究中，克唑替尼二線治療晚期ALK陽性的NSCLC患者的ORR為50％，中位緩解持續時間為41.9周。常見不良反應（發生率≥25％）包括視力障礙、噁心、腹瀉、水腫及便祕等[39]。
III期臨床研究A8081007對比了克唑替尼與培美曲塞或多西他賽治療既往接受過化療的ALK陽性晚期NSCLC患者的療效和安全性。347例人組前經含鉑化療的ALK陽性患者隨機接受克唑替尼或化療，主要研究終點為PFS。
結果顯示克唑替尼組與化療組的FPS分別為7.7和3.0個月，ORR分別為65％和20％[40]。2013年1月CFDA已批准克唑替尼用於治療中國ALK陽性的區域性晚期或轉移的NSCLC患者。
2012年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報道了克唑替尼治療ROS-1陽性NSCLC患者的初步療效。共人組13例患者，ORR為54％，8周DCR為85％，耐受性良好。
2013年ASCO年會上又有學者報道了克唑替尼治療ROS-1陽性晚期NSCLC患者的療效。可評估的25例患者，ORR為56％，8周和16周的DCR分別為76％和60％，中位PFS還未達到。該研究再次證實了克唑替尼治療ROS-1陽性晚期NSCLC的有效性[42]。
結論：對於ALK及ROS-1融合基因陽性的晚期NSCLC患者，推薦使用克唑替尼治療。
4、血管生成抑制劑
兩項III期隨機研究結果均證實了血管生成抑制劑貝伐單抗聯合化療在非鱗NSCLC一線應用時的療效[43-44]，試驗組在化療結束後繼續維持貝伐單抗治療直至疾病進展或出現不可耐受的藥物毒性。
在E4599研究中，卡鉑/紫杉醇聯合貝伐單抗每3周15mg/kg的方案顯著改善了患者的總生存期、PFS和ORR，總生存期分別為12.3和10.3個月，PFS為6.2和4.5個月，ORR為35％和15％[43]。
AVAIL研究結果證實貝伐單抗每3周7.5或15mg/kg聯合順銷/吉西他濱方案較安慰劑聯合順鉑/吉西他濱均顯著改善了患者的PFS及ORR旦總生存期無顯著延長[44]。貝伐單抗常見的不良反應包括高血壓、蛋白尿和出血等，但3級高血壓發生率低於4％，4級高血壓低於0.5％，4級蛋白尿低於0.5％，出血發生率低於2％。
以下情況不推薦使用貝伐單抗：
鱗癌或以鱗癌為主的混合型肺癌；
腫瘤侵犯大血管；
有咯血史（1次咯血>2.5ml）；
不可控制的原發性高血壓等心血管疾病。
我國一項III期隨機臨床研究結果證實，重組人血管內皮抑制素聯合長春瑞濱/順鉑治療晚期NSCLC患者較安慰劑聯合長春瑞濱/順鉑顯著提高了ORR，分別為35.4％和19.5％，腫瘤進展時間也有顯著改善，分別為6.3和3.6個月，且兩組的不良反應發生率沒有統計學差異[45]。
結論：
對於功能狀態評分0~1分的晚期非鱗NSCLC患者，在沒有明顯咯血和腫瘤侵犯大血管的情況下，推薦在一線化療（卡鉑/紫杉醇或順鉑/吉西他濱）基礎上聯合貝伐單抗（貝伐單抗在我國暫無肺癌適應證，但預計不久能獲得CFDA批准）；
對於晚期NSCLC患者可採用長春瑞濱/順鉬聯合重組人血管內皮抑制素。
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