幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori) 作為細菌性致癌物，是胃癌最主要的危險因素。在全球範圍內約有 75％ 的胃癌和5.5％ 的惡性腫瘤與H.pylori 誘導的炎症及損傷有關，然而目前H.pylori 的致癌機制尚未完全闡明，為此，來自美國斯坦福大學的Amieva博士等對H.pylori 的致癌機制進行系統綜述，發表在近期的 Gastroenterology 上。
微生物與人類遺傳起源的相互作用
H.pylori 菌株具有基因多型性，可與同地區的人類宿主基因自由重組。Linz 等通過多位點序列分型研究發現H.pylori菌株可分離出多種與其宿主相關的地域源性菌株，結合既往研究推論H.pylori與人類的關係歷經十萬年以上的變化，達到持久的相互適應且毒力隨著時間逐漸減弱。然而，一旦這種共同進化狀態被打破，將啟動致病的病理生理過程，成為胃癌的最大危險因素。
在一些地區胃癌發病率與H.pylori 感染率相一致(如亞洲)，然而有些地區H.pylori 感染率高，胃癌發生率卻很低(如非洲)。Correa等報道在哥倫比亞地區總體感染率 >90％，山區的居民胃癌發病率為150/10 萬，然而沿海地區的發病率僅為 6/10 萬，上述差異為評估H.pylori 在胃癌發生與人類祖先的相互作用提供了研究契機。
當然，比起腸化生或不典型增生，胃粘膜萎縮發展為胃癌的風險較低，即某些 H.pylori菌株與相應宿主之間存在一種平衡狀態，當菌株感染與其基因分型不匹配的宿主時，則打破了平衡，開始出現致病性。有證據表明宿主與病原體基因型的相互反應可改變發生胃癌的風險。細菌方面，具有主要毒力因子Cag毒力島的菌株致癌風險更高，宿主方面，編碼炎症因子的特異性基因多型性可增加感染 H.pylori 的人群發生胃癌的風險。此外，Figueiiredo等的研究認為具有高危因素基因型的宿主感染了具有vacA 等位基因或攜帶cag 基因的菌株可明顯增加胃癌的風險，約87倍。
H.pylori 的毒力因子
H.pylori通過進化可以在人體胃內的惡劣環境中長期生存，並可通過移動性、驅藥性、產生尿素酶等適應酸環境並定植在胃粘膜上皮細胞表面，且其代謝產物可以調節上皮細胞的活性以及炎症反應。
Schreiber 等研究顯示大多數細菌可在粘膜層內自由運動(距胃表面25um 以下)，有利於 定植於此處的H.pylori細菌接近上皮細胞及調節黏膜免疫系統，H.pylori 的代謝產物CagA、VacA(空泡毒素)通過上述作用可增加胃癌、胃潰瘍的風險。
此外，VacA 和CagA 同時存在時還可相互影響，如Argent 提出VacA 可通過內吞途徑刺激CagA退化而減少後者的半衰期。有研究發現，在具有腫瘤特性的CD44+ 的幹細胞中發現CagA 半衰期增加，且不受 VacA 的影響。因此，CagA在前體細胞、轉化細胞、幹細胞中有更強的致病力。
H.pylori 與胃幹細胞
H.pylori 定植於胃粘膜的粘液表層，並粘附於於粘膜的隱窩細胞，上述終末分化細胞可能為 H.pylori導致細胞發生致癌性轉化的靶細胞，可通過去分化作用轉化成增殖細胞並獲得致癌性突變以及癌症幹細胞的特徵。
然而，表面粘液細胞的生存期很短(1-2 天)，因此與 H.pylori 或炎症因子的反應有限。H.pylori 通過 引起慢性活動性胃炎增生或嚴重的炎症反應，擴大腺體上部細胞增殖的區域，可能導致未成熟的細胞與細菌相接觸。
慢性萎縮性胃炎多伴隨著不成熟細胞的增殖，在小鼠萎縮性胃炎模型中可觀察到 H.pylori與祖細胞的相互作用，祖細胞可內化部分細菌，該研究結果提示成人的胃幹細胞是部分 H.pylori 亞型的庇護場所，使其免於被機體清除。
此外，區域性炎症反應也可能與疾病進展相關，如中性粒細胞在胃小凹增殖區域浸潤是 H.pylori 誘導胃炎的病理生理特徵。 H.pylori和增值性祖細胞之間的相互作用可能持續於機體的整個生命程序，這些相互作用同時亦可直接或間接引起惡性腫瘤。還有研究認為幹細胞的數量變化或損傷與胃部腫瘤的進展息息相關，高水平的 LGR5 可能是胃癌患者預後較差的指標之一。
除上述作用外，H.pylori 為躲避胃內的胃酸或免疫系統的作用，可直接粘附於 胃粘膜的 上皮細胞甚至直接定植在胃腺體內上皮細胞的連線處。
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