子宮是孕育胚胎、胎兒和產生月經的器官。同時，子宮也是容易發生惡性腫瘤的器官。從子宮頸到子宮體，子宮內膜到子宮肌層，各部位均可發生惡性腫瘤。宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，高危型乳頭瘤病毒(HPV)的持續性感染是引起宮頸癌前病變和宮頸癌的基本原因。主要病理型別為鱗狀細胞癌和腺癌，確診依賴於宮頸病灶的活體組織病理檢查，對病變程度的判斷採用FIGO的臨床分期。宮頸癌治療早期以手術為主，中晚期以放療為主，輔以化療的綜合治療，近年來靶向治療為區域性晚期、複發性、轉移性宮頸癌提供新的治療途徑。HPV疫苗已開始應用於宮頸癌的預防。
宮 頸 癌
宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤。近40年由於宮頸細胞學篩查的普遍應用，使宮頸癌和癌前病變得以早期發現和治療，宮頸癌的發病率和死亡率已明顯下降。近年來宮頸癌發病有年輕化的趨勢。目前認為人乳頭瘤病毒感染(HPV)，特別是高危型的持續性感染是引起宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因，其他相關影響因素有早年分娩、多產、高危男性伴侶以及機免疫功能抑制等。宮頸癌的篩查和診斷
三階梯式診斷技術
宮頸癌是宮頸上皮內瘤變(CIN)經過長時間發展而成的，因此早期發現和及時阻斷宮頸癌癌前病變是降低宮頸癌發病的有效手段。三階梯式診斷技術是全世界範圍內專門用於篩查診治宮頸癌及其癌前病變的常規診斷技術，包括宮頸細胞學檢查、陰道鏡檢查和宮頸病理學檢查。
1996年美國食品和藥物管理局(FDA)批准了改善的製片技術―薄層液基細胞學技術，以期改善由於傳統巴氏塗片上存在著大量的紅細胞、白細胞、黏液及脫落壞死組織等造成的50％～60％的假陰性。目前有Thinprep和AutoCyte Prep兩種方法。可將識別宮頸高度病變的靈敏度和特異性提高至85％～90％左右。目前國內外絕大多數採用TBS分類法對宮頸細胞學進行評價與報告。
液基薄層細胞學檢查是宮頸病變的初篩手段，陰道鏡通過對宮頸、陰道、外陰等病變部位放大及醋酸試驗後觀察宮頸表面的上皮和血管形態，初步判斷病變的性質，並對嚴重的病變處取活檢，對早期發現宮頸癌及癌前病變有重要的價值。經宮頸細胞學檢查與陰道鏡評估，以宮頸多點活檢或宮頸錐切做出組織病理學診斷為三階梯診斷技術中的“金標準”。
TBS報告中與鱗狀上皮異常相關的描述性診斷包括：不典型鱗狀細胞(ASC)，低度鱗狀上皮內病變(LSIL)，高度鱗狀上皮內病變(HISL)，鱗狀細胞癌(SCC)，不典型腺上皮(AGC)，不典型腺上皮傾向瘤變(AGC
favor neoplasia)，原位腺癌(AIS)，腺癌(ACA)。以上異常細胞學結果均提示需要進行下一步的檢查。TBS報告系統中還有一個重要概念―不明確意義的不典型鱗狀上皮細胞(ASCUS)，既不能診斷為感染、炎症、反應性改變，也不能診斷為癌前病變和惡變的鱗狀上皮細胞，可作為陰道鏡檢查的最低指徵，也可以在液基細胞學的基礎上檢測高危型HPV-DNA。
HPV檢測
多數HPV感染是一過性的，只有持續的HPV感染才會導致宮頸癌的發生，根據病毒致病力大小，分為低危型和高危型兩大類。低危型HPV，如HPV6，11，42，43，44等，主要引起外生殖器溼疣等;目前發現的15種高危型HPV致瘤病毒，如HPV16，18，31，33，35等，主要引起宮頸癌、外陰癌等惡性腫瘤，其中HPV16，18是引起宮頸癌最常見的兩種亞型，HPV16與宮頸鱗癌關係密切，HPV18易導致宮頸腺癌。
2005年世界衛生組織(WHO)發表宣告稱：有充足的證據表明HPV-DNA檢測可作為子宮頸癌的初篩手段，並可以降低子宮頸癌的發病率和死亡率。綜合近年來的一些研究，對於臨床上檢測HPV-DNA的作用有以下幾方面的認識：①對不明確意義的非典型鱗狀上皮細胞/腺細胞(ASCUS/AGUS)作進一步的判斷，是一種有效的再分類方法，能將宮頸上皮內瘤變從細胞學結果為ASCUS/AGUS中有效地檢出，減少了陰道鏡下活檢明確宮頸癌前病變的患者的數量。②根據感染的HPV型別預測受檢者的發病風險度，決定其篩查間隔。對於細胞學陰性而高危型HPV陽性者，發病風險度較高，此類人群要定期隨訪;兩者均陰性者，發病風險較低，可適當延長其篩查間隔。③宮頸癌前病變和癌症治療後的監測。術前HPV負荷量高，術後HPV仍持續感染，尤其是16/18型，是宮頸癌前病變和宮頸癌復發的高危因素。因此，HPV檢測對於術後隨訪具有重要意義。
用HPV檢測篩查宮頸癌時應因人群而異。年輕婦女性生活頻繁，病毒感染率高，但通常為一過性，故HPV-DNA檢測的效果在較高年齡(>30歲)的女性最佳。目前HPV檢測的成本-效益分析及其能否成為更合理的篩查手段來最終降低宮頸癌發病率和死亡率的研究，還需開展更多的工作。
宮頸癌 FIGO 2009 新臨床分期
國際婦產科聯盟(FIGO)2009年更新的臨床分期，主要有兩個改動：①取消了0期。②ⅡA期細分為ⅡA1 腫瘤直徑≤4.0cm和ⅡA2腫瘤直徑>4.0 cm。
影像學檢查在宮頸癌中的應用
核磁共振(MRI)MRI由於具有高組織分辨力和多方位、多序列成像等特點，在宮頸癌的診斷、分期、治療計劃的制定和療效評價方面起著重要的作用。MRI明顯優於超聲及CT
檢查，可作為宮頸癌臨床分期的輔助方法。MRI矢狀面既能顯示子宮頸、子宮體全貌，又可明確其與陰道、膀胱的位置關係，可很好顯示宮頸癌是否侵犯陰道、宮體，在判斷膀胱及直腸是否受侵方面也具有較大價值;橫斷面利於顯示宮旁組織，利於觀察腫瘤向宮頸部及宮旁、鄰近器官、盆壁的侵犯情況，以及盆腔淋巴轉移情況;冠狀面則利於顯示子宮頸、子宮側壁及陰道穹隆，可直接顯示腫瘤及腫瘤與周圍組織間關係，顯示病灶確切的大小和位置。橫斷位及矢狀位T2W TSE是宮頸癌診斷的最重要的掃描序列，且結果可靠。
PET全稱為正電子發射計算機斷層顯像(position emission tomography，PET)，是反映病變的基因、分子、代謝及功能狀態的裝置。其是利用正電子核素標記葡萄糖等人體代謝物作為顯像劑，通過對病灶對顯像劑的攝取來反映其代謝變化，從而為臨床提供疾病的生物代謝資訊。CT(Computed Tomography)是X線斷層顯像技術。可以清楚的獲得病變的解剖結構資訊。當時緊靠結構特點診斷疾病又侷限性，有些病變的性質比如腫瘤的良惡性、手術後腫瘤有無復發均難以做出準確的判斷，不能準確的反映疾病的生理代謝狀態。
PET-CT是將PET與螺旋CT的精細結構顯像兩種顯像技術融於一體，可以同時獲得CT解剖影象和PET的功能代謝影象，兩種影象優勢互補，是醫生在瞭解生物代謝資訊的同時獲得精準的解剖定位，從而對疾病做出全面、準確的判斷。PET-CT可以發現小至3mm的早期腫瘤。
2012年美國國立綜合癌症網路(NCCN)宮頸癌指南指出要重視影像學檢查特別是PET-CT在治療前評估的作用，在美國，IB1期以上患者在治療前幾乎常規都做PET-CT檢查。但在國內，由於其檢查費用十分昂貴，PET-CT並未成為宮頸癌的常規檢查，主要應用於晚期以及複發性疾病的評價。
2宮頸癌的治療
根據臨床分期、患者年齡、生育要求、全身情況、醫療技術水平及裝置條件等綜合考慮制定適當的個體化治療方案。採用以手術和放療為主，化療為輔的綜合治療方案。
2.1 手術治療
2.1.1 早期宮頸癌的手術方式根據Piver Rutledge手術分型，早期宮頸癌手術型別可分為以下3大類，即：①Ⅰ型筋膜外子宮切除術(Extrafascial Hysterectomy)。②II 型子宮切除術或次廣泛子宮切除術(Modified Radical Hysterectomy，即Wertheim’手術)。③III型子宮切除術或廣泛子宮切除術(Radical
Hysterectomy，即Meigs’手術)。手術主要適應於IIa期以前的宮頸癌患者。手術途徑包括經腹、經陰道和腹腔鏡等途徑。
2.1.2 保留生育功能的手術：宮頸廣泛切除術宮頸廣泛切除術保留子宮體，廣泛切除宮頸及宮頸旁組織及上1/3陰道，切除80％宮頸，吻合殘餘宮頸間質與陰道黏膜邊緣。現有資料表明宮頸廣泛切除術是保留生育能力的可行術式，但是仍缺乏循徵醫學一級證據，目前還不是標準的治療方法。
手術途徑經陰道者術中先用腹腔鏡進行盆腔淋巴切除，然後經陰道行廣泛宮頸切除。開腹者則盆腔淋巴切除和廣泛宮頸切除均經腹部完成。也有在腹腔鏡下完成全部手術步驟的。
術前應該對所有的患者進行仔細的臨床檢查，應用觸診、視診、陰道鏡、宮頸內膜診刮、CT、MRI等檢查進行準確的臨床分期。除了嚴格掌握手術適應症之外，還需同時滿足以下條件方可進行該手術：①要求保留生育能力。②無不育臨床證據，年齡<40歲。一般認為適應症為Ⅰa期並有脈管浸潤，Ia2~Ib1期腫瘤直徑<2
cm。③無宮頸管內膜侵犯。④CT，MRI檢查無淋巴結轉移證據。⑤向患者充分解釋手術方式及預後，簽署知情同意書。
宮頸廣泛切除術後可能出現一些併發症，如不孕、宮頸粘連、宮腔積血導致週期性下腹痛、流產或早產;如果20周後出現死胎，需剖宮取胎等許多問題，這些問題需要和患者和家屬充分溝通，同意承擔風險。宮頸廣泛切除術用於腺癌資料有限，但並非禁忌症。
2.1.3 複發性宮頸癌手術：盆腔廓清術全盆腔廓清術的手術指徵是放療或手術聯合放療後出現了中心性復發而未發現遠處轉移的患者。術中需要整塊將膀胱、子宮、直腸、陰道切除，有時甚至需要切除部分外陰組織，制定手術範圍時需要根據患者復發的範圍和病灶位置。該術式可分為前盆腔廓清術和後盆腔廓清術，前者需要切除患者的膀胱，後者則需要切除直腸。在對宮頸癌中心性復發進行治療時，全盆腔廓清術是最常用的術式。據報道，術後患者的5年生存率為40％，不同報道中5年生存率介於18％～70％之間。雖然目前可使用放化療對Ⅳ A期宮頸癌進行治療，全盆腔廓清術已很少使用，但是仍有學者選擇該術式。
重建術是全盆腔廓清術的一部分，在該過程中需要對尿道進行再造，可選擇腸管(迴腸、橫結腸和乙狀結腸)作為管腔對尿液進行引流，在陰道和盆腔重建的過程中，可使用肌肉皮瓣(腹直肌或股薄肌)、結腸(極少使用)或網膜。根據腫瘤位置的切除範圍，可在肛提肌平面以上對直腸和結腸進行吻合，或行永久性結腸造瘻。
盆腔腔廓清術是一種創傷極大的手術方式，只可用於區域性復發的患者。盆壁侵犯、遠處轉移、腎積水是全盆腔廓清術的禁忌症。儘管術前進行充分的評估，仍有25％～50％的患者在接受該手術的過程中因發現腫瘤轉移和區域性晚期病變而無法完成手術。術前很重要的一方面是要對患者的身體狀況、心理狀態和社會狀態進行充分評估，告知患者接受該種手術後會出現哪些結果是非常必要的，必須使患者意識到手術的後果。圍手術期併發症包括出血、感染、心肺併發症、胃腸瘻、尿瘻、瘻形成、腸梗阻和皮瓣壞死。性功能障礙和社會心理障礙是術後的遠期併發症，這些併發症可能長期持續存在。即使對患者進行充分選擇後，手術死亡率仍可達到5％。
2.2 放射治療
1898年Wertheim行施了子宮廣泛切除+盆腔淋巴清掃術治療宮頸癌。同年Curie夫婦發現鐳並很快用於宮頸癌的治療。由於鐳療效果良好，使手術一度停滯。很多婦科醫師將宮頸癌的治療轉向放療，又促進了放療的發展。20世紀20年代體外照射又用於宮頸癌治療，進一步提高了療效。
2.2.1放療技術的種類①常規放療(Conventional Radiotherapy)：傳統的定位、治療方法，予常規/接近常規分割劑量，二維思維和計算對照射靶區進行劑量預測的傳統放療模式。常規放療尚有約30％的患者得不到根治，另有約20％～30％患者出現放療後併發症，其中放射性直腸炎約10％～20％，放射性膀胱炎約3％～5％。②精確放療(Precision Radiotherapy)：包括立體定向放射治療(Stereotactic Radiotherapy，SRT)和適型調強放療(Intensity modulated Radiotherapy IMRT)。適型調強放療屬於精確放療範疇，是集臨床放療學、醫學影像影象處理技術、計算技術、加速器工程技術等為一體的治療手段，是放療技術進步的里程碑之一。傳統放療的主要缺點是不能把放射線侷限在腫瘤區內，照射增益比較低，單次照射劑量不高，對腫瘤區域性控制能力差。在有些情況下，腫瘤靶區本身包含敏感的正常組織，採用傳統放療難以進行治療。通過調整多個照射野內的強度分佈，得到高度適形的靶區三維劑量分佈，從而可在不增加甚至減少周圍正常組織受照劑量前提下，達到增加靶區劑量，提高治療增益比的目的。
2.2.2 放療的方法①術前放療目的是縮小區域性腫瘤，減低癌瘤的活力，避免手術時腫瘤擴散以及減少區域性 復發的機會。主要採用腔內放療，適應於：宮頸較大的外生型腫瘤;IIa期陰道侵犯較多;黏液腺癌，鱗腺癌，透明細胞癌;病理分級II級以上，劑量給予腔內放療全量的1/3～1/2。於放療完成後4～6周內手術。②術中放療(Intraoperative Radiation Therapy，IORT)：雖然術中放療在國外開展較早，但在中國卻剛剛起步。該技術通常採用電子射線或高劑量放療(HDR)近距離放療，主要用於術前對化放療反應差的原發性晚期或複發性宮頸癌，但不適用於已出現遠處轉移的患者(腹主動脈旁淋巴結轉移並不是絕對禁忌證)。術中放療的特點是可直接對腫瘤切除後容易復發的危險部位進行一次大劑量(10～25Gy)照射，而周圍的正常組織或器官可最大限度被排除或遮擋在照射野外，對提高手術的切除率和局控率有幫助。③術後放療補充手術不足，主要採用腔內近距離放療，適用於沒有淋巴結轉移但合併有以下高危因素如原發腫瘤體積較大、有深層間質浸潤和/或淋巴脈管間隙浸潤者。淋巴結陽性和/或切緣陽性和/或宮旁浸潤者需補充盆腔放療;由於手術造成解剖的變異及組織黏連給術後放療增加了困難，放療前應進行消化道造影，以瞭解腫瘤與周圍器官尤其是和腸道的關係，以便選擇最適宜的治療方案。可於手術後2周進行。④根治性放療適應於IIb期以上患者的治療。
2.3化療
2.3.1化療的適應證①晚期、全身廣泛轉移病例。②區域性巨大腫瘤的術前化療。③中晚期宮頸癌配合放療增敏。④具有高危因素宮頸癌術後輔助性化療，這些高危因素包括：腹膜後淋巴結轉移;低分化且腫瘤直徑≥2
cm;脈管受累;術後病理檢查發現腫瘤直徑4 cm。⑤組織病理型別惡性高度者：透明細胞癌、小細胞癌、未分化癌等。
2.3.2化療方案包括卡鉑+紫杉醇、順鉑+紫杉醇、順鉑+託泊替康、順鉑+吉西他濱;可供選擇的一線單藥有順鉑(首選)、卡鉑、紫杉醇。推薦的二線治療藥物有貝伐單抗、多烯紫杉醇、5-Fu、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、絲裂黴素、拓撲替康、培美曲塞、長春瑞濱。
2.4靶向治療
傳統的治療方法在某些病例尤其是區域性晚期、轉移性和複發性宮頸癌患者並未取得令人滿意的療效，因而，越來越多的研究集中於宮頸癌的靶向性治療，分子靶向治療已經成為未來的發展趨勢。目前研究的靶向治療藥物有以下幾種：
2.4.1 表皮生長因子受體拮抗劑(EGFR)EGFR亦稱HER-1，是酪氨酸激酶生長因子受體家族的成員之一，屬於I型酪氨酸激酶受體亞族(ErbB1～4)，具有酪氨酸激酶活性，EGFR在包括宮頸癌在內的多種人類實體腫瘤組織中均有過表達，EGFR通過介導多條細胞刃藕拋紀揪叮鶻謖O赴納ず頭只鑾恐琢魷赴窒Α⒋俳萇傘⒁種浦琢魷赴蟯觶蠱涑晌琢穌鋃蝦橢瘟頻男擄械恪D殼鞍邢EGFR的腫瘤治療藥物主要分為兩類：EGFR單克隆抗體和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗劑，其中單克隆抗體主要包括：曲妥珠單抗[Trastuzumab(赫賽汀，Herceptin)]、西妥昔單抗[Cetuximab(IMC-C225，埃位元斯)]等;小分子化合物主要包括吉非替尼[Gefitinib(易瑞沙，Iressa，ZD1839)]、伊馬替尼[ Imatinib(格列衛，Glivec，STI51)]和埃洛替尼[Erlotinib(Tarceva，OSI-774)] 等。
2.4.2血管內皮生長因子(VEGF)VEGF是一種多功能細胞因子，由不同腫瘤細胞分泌，也可在發育中的正常細胞及組織中表達。是一種有效的血管通透性誘導因子和胱氨酸生長因子超家族的一員，在腫瘤血管生成中起關鍵作用，其結構和生物學特徵對腫瘤發生、腫瘤轉移及預後具有重要意義，是重要的血管生成抑制治療靶向。有以下幾種;
α干擾素(INF-α)：INF-α是一種細胞因子，是機體感染病毒時，宿主細胞通過抗病毒應答反應而產生的一組結構類似、功能相近的低分子糖蛋白。INF-α能夠顯著抑制TNF-α誘導宮頸癌HeLa細胞核因子kB(NF-kB) 的表達，增強T NF-α誘導HeLa細胞凋亡的作用。利用重組IFN-α治療宮頸惡性腫瘤，可直接抑制宮頸癌細胞的生長，並可能通過抑制HPV-16E6、E7基因表達的分子機制，達到抑制腫瘤的目的，可作為宮頸癌放療的增敏劑，該領域的研究仍需要更多的臨床隨機對照試驗證實。
唑來膦酸(ZA)：基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)是一種腫瘤浸潤巨噬細胞分泌的促血管生成蛋白酶，功能涉及VEGF的活化，伴隨血管生成機制的啟動出現於細胞外間質中，臨床前期試驗通過典型MMP抑制劑及其二磷酸鹽化合物唑來膦酸靶向MMP-9及新生血管形成，典型MMP抑制劑及ZA均可關閉血管生成開關，抑制癌前病變進展並抑制腫瘤生長，這種作用與MMP-9的基因敲除具有等效性，ZA增加了腫瘤上皮和內皮細胞凋亡，但對增殖作用無影響，提示ZA不具備抗有絲分裂活性。關於ZA可能的細胞和分子作用機制為：ZA通過抑制腫瘤浸潤巨噬細胞MMP-9的表達並抑制MMP-9的活性，減少VEGF及其受體相關的腫瘤血管內皮細胞生成，鑑於發現其在臨床應用中具有較小的毒性反應，因此可以作為靶向MMP-9的抗血管生成藥物。
貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin，rhuMAb-VEGF)：是一種人源化單克隆抗體IgG1，通過抑制VEGF
生物活性抑制血管生成，貝伐單抗單藥治療或與其他化療藥物聯合應用均可減少腫瘤血管生成。
舒尼替尼(Sunitinib)：Sunitinib是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制VEGF-R2、-R3
和-R1及血小板衍生生長因子(PDGFR-b)、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性，通過特異性阻斷這些訊號傳導途徑達到抗腫瘤效應， 美國FDA最近批准Sunitinib 用於治療胃腸道間質瘤和晚期腎癌的治療。
2.4.3內皮素軸(ET axis)ET軸由內皮素ET-1、ET-2、ET-3及其受體ET(A)R和ET(B)R組成，於多種細胞及組織中均有表達，前內皮素(big-ET-1)經過內皮素轉換酶(endothelin-converting enzyme，ECE)的作用形成具有生物活性的ET-1，ET-1在包括組織發生、細胞增殖、凋亡及血管發生等生理學及病生理學程序中均發揮重要的作用，通過ET(A)R的介導，活化的ET(B)R預防凋亡、抑制ECE的表達並調控ET-1在組織細胞內的清除，已有資料證實內皮素軸於包括卵巢癌在內的多種婦科惡性腫瘤的發生和進展密切相關，在子宮頸癌組織中ET-1活化ET(A)R後引起細胞內訊號傳導通路的啟用是腫瘤發生和進展的關鍵機制，更深入的研究集中於選擇性內皮素受體A 拮抗(selective ET(A)Rantagonists)和內皮素轉換酶抑制劑( inhibitors of the ECE)。
3 宮頸癌的預防
2006年6月，美國FDA正式批准HPV疫苗上市，用於宮頸癌的預防，這是世界上第一個腫瘤疫苗，是人類抗癌鬥爭的里程碑。2008年該疫苗已在全球100多個國家獲准投入使用。目前投入使用的HPV疫苗均需多次注射(3次)，而且價格較昂貴。FDA批准的2種HPV疫苗在中國尚未獲得批准，國產HPV疫苗的研製工作正在進行中。由於HPV感染與外陰癌、陰莖癌、肛門癌等20餘種腫瘤之間存在關係，HPV疫苗也在努力擴充套件其適應證。
疫苗包括預防性疫苗和治療性疫苗。現在投入使用的都是預防性疫苗。FDA將HPV疫苗歸類為B類藥物，但不推薦女性在妊娠期使用。預防性疫苗需要10～20年方能確切顯現效果。由於HPV疫苗使用時間還不到10年，遠期效果尚待證實。
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