小兒血管性血友病


血管性血友病(von Willebrand disease,vWD)是一種複雜的止血功能缺陷的出血性疾病。1926年Erik von Willebrand首次報道本病,認為是血小板功能異常或血管異常所致。小兒患者常因家族遺傳引起,是一類較常見的遺傳性出血性疾病,男女都可罹病。現已明確von Willebrand Factor(vWF)質或量的異常引起vWD,伴有因子Ⅶ促凝血活性(Ⅷ∶C)降低。臨床上有程度不一的皮膚黏膜出血傾向,血小板黏附性降低,出血時間延長。獲得性血管性血友病可在多種疾病的基礎上發生,少數患者可無基礎疾病。小兒少見。

小兒血管性血友病的病因

(一)發病原因

血管性血友病是一種因von Willebrand因子(vWF)質或量的異常而導致的出血性疾病。目前普遍認為本病是最常見的先天性出血性疾病。

遺傳性血管性血友病:多數患者為常染色體顯性遺傳,少數為常染色體隱性遺傳。男女均可患病,雙親都可遺傳。在遺傳性出血性疾病中,其發病率可能僅次於血友病,約為 (4~10)/10 萬,為最多見的遺傳性出血性疾病。但在我國本病的發生率較低。

獲得性血管性血友病:是一種獲得性出血性疾病,可在多種疾病的基礎上發生,少數患者可無基礎疾病。小兒少見,多繼發於淋巴系統增生性疾病、獲得性單株γ球蛋白及其他免疫失調性疾病,無出血家族史。

(二)發病機制

1.遺傳性血管性血友病:

vWF是一種多聚體糖蛋白,受第12號染色體上基因的調控,長180kb。它由內皮細胞和巨噬細胞合成,由最初合成的前-前vWF形成vWF二聚體,最後形成vWF多聚體,儲存在內皮細胞的Weibel-Palade小體和血小板α顆粒中。內皮細胞合成的vWF大部分以持續性方式分泌,與基質有強的結合能力,在血小板黏附於血管內皮的過程中起重要作用。vWF減少時,因子Ⅷ的降解加快,Ⅷ∶C活性受到影響。在血管壁剪切力較高的小動脈,血小板黏附於損傷的內皮細胞下組織要依賴vWF的存在,vWF起著連接血小板膜表面和內皮下結締組織的作用。vWF水平減低或功能異常時,血小板不能黏附於受損的血管壁,臨床上出現皮膚、粘膜自發性出血或損傷後出血不止。

vWD各型發病機制不同:

1型是vWF基因發生錯義突變、無義突變,引起vWF蛋白水平下降。分為常染色體隱性或顯性遺傳兩種,前者較少見,臨床表現極嚴重。

2A型是vWF分子上28外顯子發生錯義突變。2B型因vWF分子上與GPIb結合的位點發生錯義突變,vWF大多聚體與之結合增強,在血漿中易被清除。呈常染色體顯性遺傳。

3型突變方式為無義突變、基因缺失或mRNA表達缺陷。血漿及血小板中很少或幾乎沒有vWF蛋白。為常染色體隱性遺傳,患者異常的vWF基因來自於父母雙方。

2.獲得性血管性血友病

涉及多種發病機制。最常見的是產生具有 vW 活性的抑制物,主要為 IgG ,也可為 IgA 及 IgM ;其次為腫瘤細胞吸附 vWF ,使血漿 vWF 減少。

小兒血管性血友病的癥狀

1. 臨床特點:表現為出血傾向。大多數患兒嬰幼兒時期即有出血傾向,出血嚴重程度不一。出血傾向隨年齡增長可自行減輕。

①多以皮膚黏膜尤其是鼻、牙跟出血、皮膚淤斑等。外傷、手術如拔牙、扁桃體摘除術後有過度出血。

②嚴重者可有胃腸道出血、血尿。

③反覆出血患兒易導致缺鐵性貧血。

④女性患兒發育到青春期可能出現月經過多。

⑤患兒可有關節、軟組織出血,極少數因顱內出血而危及生命。

2.臨床分型 根據vWF交叉免疫電泳結果分為3型。

①1型:vWD量的異常。出血嚴重,可危及生命。

②2型:vWD質的異常。2型又分種亞型

2A型:血漿中大和中等大小多聚體缺乏者;

2B型:缺乏大多聚體且與血小板GPI b親和性增加者;

2M型:vWF與血小板GPI b結合力降低者;

2N型:vWF與因子Ⅷ結合力降低者。其臨床表現非常類似於輕型血友病A。

③3型:vWD患者血漿及血小板中多聚體通常檢測不出或僅為低濃度水平。

診斷:

根據皮膚黏膜出血史,創傷或手術時有過度出血史,女孩有月經過多史,有家族史者符合常染色體遺傳規律,應考慮本病的可能。進一步實驗室檢查出血時間(出血出血時間延長為本病主要特點,用IVY法較敏感。輕型病人出血時間可以正常,需反覆多次檢查),部分凝血活酶時間,血小板黏附率,阿斯匹林耐量試驗,瑞斯托黴素聚集試驗等可輔助診斷。RIPA、vWF交叉免疫電泳及vWF∶Ag多聚體分析有助於vWD分型。診斷要排除排除血小板功能缺陷性疾病。

小兒血管性血友病的診斷

小兒血管性血友病的檢查化驗

vWD部分患者可完全正常。同一患者在不同時期檢驗結果也可能不同,因此有必要重複檢測。

1.血小板形態及計數正常。少數病人(2型vWD)可有血小板減少。

2. 白陶土部分凝血活酶時間輕度延長,凝血活酶生成不良。

3.出血時間(Ivy法)延長,輕型病人出血時間可以正常,需反覆多次檢查。

4.血漿中凝血因子檢查 vWF∶Ag減低或正常,因子Ⅷ降低,部分2型vWD正常。用放射免疫電泳法及SDS聚丙乙醯凝膠電泳法可分析因子ⅧR∶Ag不同分子量的聚合物。

5.血小板功能檢查 血小板黏附率降低或正常,vWF∶RcoF減低,2N型多正常。

6.血小板滯留(retention)試驗採用Bowie法結果異常,而其他方法可以正常

7.阿司匹林耐量試驗陽性。即口服阿司匹林0.6g後2小時及4 小時測BT比服藥前延長2分鐘以上.

8.分型檢查

(1)vWF交叉免疫電泳,除1型外,其他類型可出現異常免疫沉澱圖形。

(2)瑞斯托黴素誘導的血小板聚集反應(RIPA)減低,重症者幾乎不發生聚集。2B型增高。可作為本病輕型或亞臨床型的一種診斷方法。

(3) 血漿中及血小板中vWF∶Ag多聚體分析:1型為多聚體分布正常,2A型為大和中等大小多聚體缺乏,2B型為大多聚體缺乏,但存在部分中等大小多聚體,2M和2N型為多聚體分析正常,3型多聚體缺如。

9. 根據臨床選擇必要的檢查,如B超和X線檢查等。

小兒血管性血友病的鑒別診斷

1.兩種血管性血友病鑒別:

出血傾向相似,VW因子明顯減少。獲得性vWD無出血家族史,常有原發病的癥狀, vWF的Ristocetin輔因子活性(vWF∶RcoF)、vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低可於遺傳性vWD鑒別。

2.本病尚需與下列疾病相鑒別:

血小板型vWD(Pseudo-vWD) 因血小板GPIb受體異常與vWF結合力增強,因而使血漿內的VW因子缺乏,引起類似血管性血友病的表現,需加以區別。有中等程度的血小板計數減少,出血時間延長,因子Ⅷ及vWF∶Ag減少,大多聚體缺乏,RIPA增強。此型與2B型vWD相似,但後者血小板計數正常。

血友病甲 為X-連鎖隱性遺傳,以肌肉關節出血為主,出血時間正常,凝血時間多延長。因子Ⅷ∶C下降,vWF∶Ag正常。與vWD的鑒別需依靠實驗室檢查。

巨血小板綜合征 因血小板膜GPIb缺乏,血小板減少伴外周血塗片血小板巨大為其特點,vWF∶As正常,出血時間延長。

血管性假血友病:是遺傳性出血性疾病的最常見類型, 為常染色體顯性遺傳。該病患者的血液中幫助控制出血的馮維勒布蘭德因子(vWF)質或量的異常引起血小板功能障礙,因此凝血和止血時間變長。血管性假血友病通常沒有其它出血性疾病嚴重,許多血管性假血友病患者可能不知道自己有這種病,因為他們的出血癥狀很輕。對絕大多數患者而言,此病對他們的生命影響很小或沒有損害,除非嚴重受傷或需要手術。實驗室檢查可藉助於阿司匹林耐量試驗、血小板對瑞斯托黴素的誘導無凝集反應及vWF因子抗原(vWF∶Ag)測定等鑒別。

血小板功能障礙性疾病:需與輕型的血管性血友病相區別。輕型VWD經輸入新鮮血漿或冷沉澱物,可使出血好轉,出血時間及因子Ⅷ的有關活性恢復正常,而血小板功能障礙性疾病則療效不明顯。

小兒血管性血友病的併發症

過度出血可並發貧血;嚴重者可並發休克;

可並發關節軟組織出血,關節出血可見關節腫脹,壓痛,活動障礙。

偶有血尿、胃腸道出血,並發顱內出血而危及生命者。

小兒血管性血友病的預防和治療方法

預防患病或是攜帶者的出生:

根據本組疾病的遺傳方式,對患者的家族成員需進行篩查,以確定其中病人和攜帶者,並對他們進行有關本組疾病的遺傳諮詢,使他們了解遺傳規律。婚前最好到醫院做血友病基因的檢查,確定出生的後代是否有患血友病的可能。 對家族中的孕婦要採用基因分析法進行產前診斷。應用PCR技術通過時早孕婦女羊水或絨毛的檢測,能對疑有vWDⅡ型及Ⅰ型中的極嚴重病例進行準確的胎兒產前診斷。

對已經患病的患兒:

應自幼養成安靜生活習慣,加強護理,以減少和避免外傷出血,避免外傷及肌內注射,避免使用阿司匹林、非類固醇類抗感染藥物及其他影響血小板聚集的藥物。如因患外科疾病需做手術治療,應注意在術前、術中和術後輸血或補充所缺乏的凝血因子。如是獲得性的,要積極治療原發病,具體的根據具體的疾病區別對待。

小兒血管性血友病的西醫治療

(一)治療

遺傳性血管性血友病為先天性遺傳性疾病,尚無根治療法。治療目的即糾正出血時間和凝血異常,提高血漿中vWF和因子Ⅷ水平。因出血時間只與大分子多聚體有關,因此vWF的來源及多聚體組成成分非常重要。獲得性血管性血友病主要是針對原發病的治療。

1.支持療法:患兒需加強護理避免外傷,除有抑制性抗體、病情不穩定、小於3歲的患兒外,均可使用家庭治療。患者及其家屬應接受有關疾病的病理、生理、診斷以及治療知識的教育,並在專業醫師的指導下進行注射技術的培訓,掌握熟練的操作技術,以便在患者出血時能夠儘早實施因子治療,以防止大血腫的形成、畸形或殘疾的發生。並應該有專業醫師定期隨訪、諮詢和指導。禁用阿司匹林、雙嘧達莫等抗血小板葯物,慎用抗凝葯及溶栓類藥物。發熱時可用對乙醯氨基酚(撲熱息痛)。

2.局部止血 :皮膚外傷、鼻、齒齦出血可局部壓迫止血包紮,或用纖維蛋白泡沫、吸收性明膠海綿等沾鮮血或新鮮血漿敷於傷口處,大而深的傷口清創消毒後,以消毒棉球蘸凝血酶、組織凝血活酶或新鮮血漿塗於傷口,並加壓包紮,局部冷敷。早期關節出血者,宜卧床休息,患肢夾板固定,置於功能位,冰袋和彈力繃帶包紮。

3.替代治療:首選冷沉澱物,常用的還有新鮮血液、新鮮血漿及新鮮冰凍血漿。這些血液製品都含有vWF和因子Ⅷ,具有相同的止血效果。

冷沉澱物:系從冰凍新鮮血漿中分出,包括原有血漿中3%的血漿蛋白、20%~85%的Ⅷ∶C和大量纖維蛋白原。所含因子Ⅷ較新鮮血漿高5~10倍。須冷凍乾燥存於-20°C下,室溫下放1小時活性即喪失50%,故應於1小時之內輸完。各藥廠產品及劑量不一,用前應詳細參閱說明書。嚴重病例應補充冷沉澱製劑,劑量為3O—50U/kg每24—48h注腫一次,有良好的療效。

新鮮全血或血漿:輸新鮮血補充缺乏的因於Ⅷ,為有效的止血措施。輸血後Ⅷ:C在12—24h內逐漸升高,使出血傾向得到控制,但血小板瑞斯托黴素聚集作用及vWF在輸血完畢後即迅速降低,所以輸血對三者的效應不相一致。vWF半衰期36h,輕症出血者通常輸注1次即可控制出血,重症出血者1次/d,維持3~4天,維持劑量減半。

手術前、後應輸新鮮血、新鮮血漿或冷沉澱物。手術前2~4h輸血漿10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上,以後1次/d,每次ml/kg,連用10天;或輸冷沉澱物,每天10U/kg,直至傷口癒合。

凝血因子濃縮劑:不含vWF的因子Ⅷ濃縮劑僅能提高因子Ⅷ的水平,不能糾正出血時間,一般不作為首選製劑,每天15~20U/kg。本療法適用於對DDAVP無反應者、2B型及3型vWD患者。新型因子Ⅷ濃縮製品如Humate-P,因含有高分子量的vWF多聚物,可替代冷沉澱物,劑量20~50U/kg。

4.藥物治療

DDAVP(1-脫氨-8-精氨酸加壓素):DDAVP可增加vWF從內皮細胞釋放入血的量,但不能糾正多聚物結構的異常,只能縮短出血時間,故在拔牙、大手術時須用冷沉澱物。2B型患者忌用,因可引起血小板減少使出血加重。3型患者因vWF缺乏,使用DDAVP無效。劑量為0.2~0.3μg/kg加入30ml生理鹽水中靜脈滴注,15~20min滴完,每8~12小時1次;或鼻腔內滴注0.25ml(1 300μg/ml)2次/d。可配合氨基己酸、氨甲環酸等抗纖溶藥物使用。不良反應有輕微心率加快,顏面潮紅,DDAVP易導致水瀦留引起低鈉血症和腦水腫,使用時需注意液體出入量平衡。

vWF抗體抑制劑:大約10%的3型vWD患者在輸入含vWF的血漿製品後會產生vWF抗體。大劑量的人血丙種球蛋白靜脈輸注有效,因子Ⅷ和vWF活性增加。劑量為1.0/kg,1次/d,連用2天。

抗纖溶藥物:氨基己酸(EACA)0.1g/kg,4次/d口服。氨甲環酸(AMCA)5mg/kg,3次/d口服;靜脈注射5mg/kg,1~2次/d。上述兩種藥物應在DDAVP治療的情況下使用,連用7天或直至血止。

雄性化激素達那唑(danazol)和女性避孕藥復方炔諾酮均有減少患者的出血作用。

腎上腺皮質激素:對產生vWF抗體者更為有效。

鐵補:因慢性缺鐵引起缺鐵性貧血者,應給予鐵劑治療。

5 基因治療:基因治療可能是治癒該病的惟一方法,但是基因治療目前仍不能廣泛地應用於臨床。

(二)預後

預後與臨床分型、發作次數、出血部位有關,發病年齡越早,預後越差。重型患兒往往因顱內出血、手術後出血而死亡,但隨治療水平的提高,殘疾、夭折者均明顯減少。

小兒血管性血友病的護理

病人應盡量避免劇烈運動,但是,不運動也是對病人有極大的危害,適當小強度的運動鍛煉可以增加體內凝血因子的含量。最適合血友病人的運動如游泳、自行車、走路等。

及時輸凝血因子,當天有癥狀,當天就輸凝血因子。這樣凝血因子用量少,而且對自身關節不會造成變形等損傷。

注意保暖,避免外感風寒。 給予患者精神安慰,樹立戰勝疾病的信心。

調情志,重養生:精神刺激、情緒波動過大均可誘發出血。

一旦由外傷或其他原因引起出血,要及時處置,這樣引起的併發症、後遺症都較輕。

小兒血管性血友病吃什麼好?

以高蛋白、高維生素和少渣易消化食物為主。體質虛弱,氣血兩虧者,可服牛奶粥,人蔘,大棗,山藥,木耳,雞汁,黃芪等。出血不止者,可服木耳,柿餅,芥菜,荷葉等粥。血友病人如果出現血尿,要多喝水;出血之後,多補充含蛋白及鐵、鉀、鈉、鈣、鎂的食物,如肉、動物肝臟、蛋、奶等。

避免吃帶皮玉米、竹筍、魚刺、肉骨頭和偏熱及辛酸厚味,醇酒類食物。如羊肉,狗肉,辣椒、肥肉等。生花生米帶衣150-250克(熟品180-300克),一日分三次吃完,連服7-10天。

食療方:

花生米衣六錢,紅棗10枚,水煎服。連用七天一療程。

豬蹄500克,紅棗250克,同炖成膏,每次匙,開水送服,日三次。

豬皮250克,紅棗30克,煮沸,去沫,加薑片,共煮稀爛,每日服一劑。(或加豬蹄筋25克,調味同食)。

柿餅、藕節各30克,芥菜花15克,切碎,加水400亳升,煎至半量,每日一次,吃柿喝湯,連服15天。

參看

  • 兒科疾病

注:僅供參考,身體疾病請咨詢專業醫生。

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