1、吸菸
目前認為吸菸是肺癌的最重要的高危因素，菸草中有超過3000種化學物質，其中多鏈芳香烴類化合物（如：苯並芘）和亞硝胺均有很強的致癌活性。多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可通過多種機制導致支氣管上皮細胞DNA損傷，使得癌基因（如Ras基因）啟用和抑癌基因（如p53，FHIT基因等）失活，進而引起細胞的轉化，最終癌變。
2、職業和環境接觸
肺癌是職業癌中最重要的一種。估約10％的肺癌患者有環境和職業接觸史。現已證明以下9種職業環境致癌物增加肺癌的發生率：鋁製品的副產品、砷、石棉、bis-chloromethylether、鉻化合物、焦炭爐、芥子氣、含鎳的雜質、氯乙烯。長期接觸鈹、鎘、矽、福爾馬林等物質也會增加肺癌的發病率，空氣汙染，特別是工業廢氣均能引發肺癌。
3、電離輻射
肺臟是對放射線較為敏感的器官。電離輻射致肺癌的最初證據來自Schneeberg-joakimov礦山的資料，該礦內空氣中氡及其子體濃度高，誘發的多是支氣管的小細胞癌。美國曾有報道開採放射性礦石的礦工70％～80％死於放射引起的職業性肺癌，以鱗癌為主，從開始接觸到發病時間為10～45年，平均時間為25年，平均發病年齡為38歲。氡及其子體的受量積累超過120工作水平日（WLM）時發病率開始增高，而超過1800WLM則更顯著增加達20～30倍。將小鼠暴露於這些礦山的氣體和粉塵中，可誘發肺腫瘤。日本原子彈爆炸倖存者中患肺癌者顯著增加。Beebe在對廣島原子彈爆炸倖存者終身隨訪時發現，距爆心小於1400m的倖存者較距爆心1400～1900m和2000m以外的倖存者，其死於肺癌者明顯增加。
4、既往肺部慢性感染
如肺結核、支氣管擴張症等患者，支氣管上皮在慢性感染過程中可能化生為鱗狀上皮致使癌變，但較為少見。
5、遺傳等因素
家族聚集、遺傳易感性以及免疫功能降低，代謝、內分泌功能失調等也可能在
肺癌的發生中起重要作用。許多研究證明，遺傳因素可能在對環境致癌物易感的人群和/或個體中起重要作用。
6、大氣汙染
發達國家肺癌的發病率高，主要原因是由於工業和交通發達地區，石油，煤和內燃機等燃燒後和瀝青公路塵埃產生的含有苯並芘致癌烴等有害物質汙染大氣有關。大氣汙染與吸菸對肺癌的發病率可能互相促進，起協同作用。
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