女性不孕症佔育齡婦女的10%~25%,且近年有增加的趨勢,其病因複雜多樣。許多不孕症患者雖經過子宮輸卵管碘油造影(HSG)、內分泌檢測、B超監測排卵等檢查仍不能明確病因,從而不能更好地指導治療。此就不孕症的診治規範進行相關介紹。
一、不孕症診斷標準:
教科書定義:一對有正常性生活的配偶,同居沒有避孕在兩年後仍不懷孕。
WHO 定義:一對有正常性生活的配偶,同居無避孕措施一年未孕(現多采用)。
二、不孕與不育:
(一)概念
不孕( infecundity or sterility ):指沒有受孕能力,根本不能生育下一代或從未懷孕。
不育( infertility ):指實際上或臨床上未能生育,生育下一代的能力受限。
(二)分類
原發性不孕症:該女性從未懷孕過。
繼發性不孕症:該女性懷孕過,包括流產和異位妊娠,但不一定是同一配偶。
原發性不育症:該男性從未使任何女性懷孕過。
繼發性不育症:該男性曾使女性懷孕過,但不一定是現配偶。
三、不孕症流行病學:
(一)發病率
美國 8.4% (1995);
北歐 8.4~21% (1994);
發展中國家 10~30% (1995);
重慶 8.4% (2006);
中國 10~15% (2007)。
(二)全球不孕症發病率增高的原因
1、婦女社會地位的改變,婚姻和生育延遲;
2、避孕方法的廣泛採用;
3、人工流產的失控;
4、環境和生態問題的嚴峻(精子質量下降);
5、經濟條件的惡化 ( 貧富差距和醫療費用↑)。
四、不孕症的病因:
(一) 排卵原因
1、型別
由排卵原因導致的不孕約佔 25%~30% ,主要包括:卵巢早衰、多囊卵巢綜合徵、性腺發育不良、卵泡黃素化不破裂綜合徵、高泌乳素血徵和垂體衰竭、黃體功能不足、低促性腺激素等。
2、排卵障礙( WHO 分型)
Ⅰ型:內源性促性腺激素降低、內源性雌激素水平極低(低促性腺激素性腺發育不良);
Ⅱ型:促性腺激素相對正常或升高但有一定的內源性雌激素;
Ⅲ型:卵巢早衰(高促性腺激素性腺發育不良)。
(二)盆腔原因
由盆腔原因導致的不孕約佔 30%~40% ,主要包括: 輸卵管因素(不通,積水或梗阻);盆腔粘連;子宮內膜異位症;子宮因素(子宮肌瘤;子宮畸形)等。
(三)男性原因
由男性原因導致的不孕約佔 25%~30% ,主要包括: 遺傳性疾病(性染色體、常染色體異常);內分泌功能障礙(性腺、甲狀腺、垂體、腎上腺);生殖器官感染(結核、附睪睪丸炎、前列腺炎);性功能障礙(陽痿、不射精、逆行射精);精索靜脈曲張(中、重度)。
男性原因導致的精液改變,如少精症;弱精症;畸精症;無精症(梗阻性,生精障礙)。腮腺炎,隱睪症,重度泌尿系感染,睪丸創傷(射線,電磁波,化療藥物)等。
(四)免疫原因
由免疫原因導致的不孕約佔 10%~20%;部分人只是受孕能力較弱;大部分人可能是與年齡有關;其他有抗精子抗體陽性、抗卵巢抗體陽性、內異症等,但現有的檢查方法尚難對免疫與原因不明性不孕進行鑑別。
(五)不明原因
由不明原因導致的不孕約佔 10%~20% 。
(六)生殖道或器官發育異常
由生殖道或器官發育異常原因導致的不孕約佔 0.1%~0.1% ,主要包括:女性生殖器官發育異常(外陰、陰道、子宮、輸卵管和卵巢發育異常);男性生殖器官發育異常(陰莖、睪丸、尿道發育異常);兩性畸形。
五、診斷:
(三)男性原因
由男性原因導致的不孕約佔 25%~30% ,主要包括: 遺傳性疾病(性染色體、常染色體異常);內分泌功能障礙(性腺、甲狀腺、垂體、腎上腺);生殖器官感染(結核、附睪睪丸炎、前列腺炎);性功能障礙(陽痿、不射精、逆行射精);精索靜脈曲張(中、重度)。
男性原因導致的精液改變,如少精症;弱精症;畸精症;無精症(梗阻性,生精障礙)。腮腺炎,隱睪症,重度泌尿系感染,睪丸創傷(射線,電磁波,化療藥物)等。
(四)免疫原因
由免疫原因導致的不孕約佔 10%~20%;部分人只是受孕能力較弱;大部分人可能是與年齡有關;其他有抗精子抗體陽性、抗卵巢抗體陽性、內異症等,但現有的檢查方法尚難對免疫與原因不明性不孕進行鑑別。
(五)不明原因
由不明原因導致的不孕約佔 10%~20% 。
(六)生殖道或器官發育異常
由生殖道或器官發育異常原因導致的不孕約佔 0.1%~0.1% ,主要包括:女性生殖器官發育異常(外陰、陰道、子宮、輸卵管和卵巢發育異常);男性生殖器官發育異常(陰莖、睪丸、尿道發育異常);兩性畸形。
六、治療
(一)排卵障礙的治療
1、一般治療
(1)改變生活方式和節奏;
(2)舒緩精神緊張和心理壓力;
(3)肥胖病人(PCOS)適當增加運動,減輕體重 10~15% 。
2、持續性無排卵或 PCOS ――藥物治療
(1)誘導排卵促進懷孕:克羅米芬、芳香化酶抑制劑(來曲唑)、 HMG 、 SH 、 HCG ;
(2)胰島素增敏劑:二甲雙胍的使用;羅格列酮等其它劑型;
(3)降低雄激素:達英 -35 或其它避孕藥、氨體舒通。
(二) 克羅米酚 (Chlomiphene,CC)
1、CC 概述
(1)機制:在下丘腦和垂體,與 E2 競爭受體,但不發揮 E2生物學作用;
(2)方法:月經第 5 天起克羅米酚 50~150mg/ 日× 5 天;
(3)監測: BBT 或 B 超或週期 21 天時測定 P 明確是否排卵;
(4)效果:排卵率 70~75 %,妊娠率 20~30%。70% 妊娠在有效治療的 3 個月內;
(5)副作用:顏面潮紅、卵巢腫大、下腹隱痛、噁心。應特別注意 OHSS 的發生。
2、排卵效果預測
(1)與卵巢 PCO 改變型別有關;
(2) BMI ↑,反應性差;
(3)卵巢體積越大,卵泡數越多,反應越差;
(4)與LH、FSH、E1/E2、T、A、DHAS 值有關。
3、妊娠率低的原因
(1) 30 %發生 LUF;
(2)一部分病人內膜發育差7mm;
(3)宮頸粘液稠;
(4)處理:月經第 9 天開始,補充戊酸雌二醇 1~2mg/ 日,連用28天。
4、CC 抵抗的原因和定義
5、HCG 的應用
(1)肌注 HCG 促排卵標準:至少一個卵泡直徑大於17mm;
(2)不注射 HCG 的標準: 3 個或更多卵泡直徑>16mm 及 / 或 4 個卵泡直徑>14mm 或雌激素水平超過3000pmol/L;
(3)取消週期的標準:刺激第 8 天如多於 7 個卵泡直徑>8mm。
6、CC 抵抗治療
(1)一級治療
達英-35、二甲雙胍、達英 -35+ 二甲雙胍、來曲唑、 HMG 。
(2)二級治療
lap 卵巢打孔術、小卵泡穿刺術、 IVM-ET 。
7、CC 合併療法
(1) CC + HCG :
優勢卵泡徑≥ 20mm, HCG5000~10000IU ,確認排卵後黃體支援: HCG 2000IU 1/3 日× 4 次。
(2) CC +糖皮質激素療法:(DHA ,DHAS )
機制:抑制腎上腺雄激素分泌,降低 LH/FSH ,改善正反饋機能;
適應證:單獨 CC 無效,腎上腺性雄激素高的病人,DHA、DHAS↑
方法:月經第二天 “潑尼鬆龍” 5mg/ 日× 10~14 天;月經第 5 天 CC 100mg/日×5 天
CC+HMG:強力促排卵方法,慎用!
(三)芳香化酶抑制劑 - 來曲唑( letrozole )
1、來曲唑概述
來曲唑為特異的、可逆的、非甾體類芳香化酶抑制劑。
促排卵機制:抑制雄烯二酮(A)和睪酮(T)向雌酮(E1)和雌二醇(E2)轉換,促進卵泡發育。
方案:月經週期第 3~7 天, 2.5mg~5mg/ 日或月經週期第 3 天單次 20mg。
治療時間:6 個月?
2、來曲唑的優點
(1)幾乎 100 %生物利用度;
(2)半衰期約 45 小時,經肝清除;
(3)無周圍抗雌激素作用,對雌激素靶器官不會產生不利影響,不影響子宮內膜厚度、可改善內膜血流;
(4)單卵泡排卵、不增加多胎妊娠及 OHSS ;
(5)聯合促性腺激素時減少 45~55 % FSH 用量;
(6)改善卵巢反應不良者促排卵效果及妊娠結局。
3、來曲唑的副作用
(1)潮熱;
(2)胃腸道反應(噁心、嘔吐);
(3)腿抽筋。
健康生殖年齡婦女短期應用來曲唑誘導排卵是安全的。下丘腦、垂體、卵巢功能衰竭無排卵,無效!
4、FSH / HMG + HCG
(1)低劑量方法:FSH / HMG,75IU/ 日,直至優勢卵泡直徑達18mm 時,肌注 HCG 6000~10000IU;
(2)漸減給藥方法:月經第5 天開始,150IU~225IU,3 天后改75IU~150IU,優勢卵泡≥18mm 時,肌注 HCG 6000~10000IU;
(3)脈衝給藥方法:HMG150IU+0.8ml 生理鹽水注入泵,50 μl/90 分妊娠率高,OHSS 低,但繁瑣,難接受。
5、IVF-ET 中的超促排卵方案
(1)黃體期長方案:月經前一週或黃體中期給GnRHa,10~14 天達到垂體降調節後給Gn。
(2)卵泡期長方案:月經第一天給GnRHa,15~18 天達到垂體降調節後給Gn,缺點:用藥量大,難以避免起暴效應(flare up)負面影響。
臨床上多采用長方案!
(3)短週期方案:月經週期第1天給 GnRHa ,持續至HCG日,月經週期第4天給 Gn ,適用於卵巢儲備功能低下者;
(4)超短週期方案:於月經週期第2天給 GnRHa (短效)3~4天,月經週期第4天給 Gn 。
短週期方案妊娠率較低,臨床較少採用!
6、拮抗劑思則凱(Cetrotide)方案
早晨用藥:自使用 Gn 進行卵巢刺激的第 5 或第 6 天(約在卵巢刺激開始後 96~120 小時)開始給藥,持續整個促性腺激素治療過程至誘發排卵的當日(包括誘發排卵當日)。
晚間用藥:自使用 Gn 進行卵巢刺激的第 5 天(約在卵巢刺激開始後 96~108 小時)開始給藥,持續整個促性腺激素治療過程至誘發排卵的前一夜。
(四)持續性無排卵或 PCOS ――手術治療
1、腹腔鏡下多囊卵巢打孔術― LOD ( laparoscopic ovarian drilling )
打孔→鐳射、電灼、穿刺
機制: LH 水平→術後 24 ~ 48 小時下降
LH 脈衝→振幅↓→睪酮和雄烯二酮濃度↓ →一過性抑制素濃度低下→ GnRH 試驗反應正常→排卵
已有致卵巢功能低下報告,慎用!
LOD 技術要求:單極電凝, 40W 電凝,每側卵巢打孔≤ 7 個,每個孔接觸 2 秒,孔深 2~4mm ,電凝避開卵巢門(避免卵巢早衰)。
2、卵巢契形切除術(已少採用)
(五)持續性無排卵或 PCOS ――助孕治療
1、誘導排卵+宮腔內人工授精;
2、體外受精-胚胎移植。
(六)黃體支援
1、黃體酮製劑:注射黃體酮 20~40mg / 日或陰道納入黃體酮栓劑 400mg/ 日;
2、HCG 製劑:肌肉注射 HCG 2000iu/ 隔日;
3、其它孕激素製劑:口服達芙通 10mg,3/ 日。
(七)盆腔因素
1、輸卵管成形和造口術;
2、輸卵管積水切除術;
3、盆腔粘連分離術;
4、子宮內膜異位病灶燒灼術;
5、卵巢囊腫剝除術;
6、子宮肌瘤剜除術。
(八)免疫因素
1、制定一個三個週期的治療方案;
2、抑制自身免疫性抗體的治療:預防性應用阿司匹林和強的鬆、環孢黴素A等;
3、主動免疫的治療:丈夫或第三者淋巴細胞注射;
4、被動免疫的治療:懷孕後追加免疫球蛋白治療;
5、中醫藥的治療:抗精子抗體陽性且滴度高可用抑抗湯等;
6、孕激素(達芙通)的應用。
(九)子宮內膜異位症
1、腹腔鏡或開腹手術;
2、藥物治療(內美通、GnRH 等);
3、輔助生殖技術(ART)。
(十)不明原因不孕症
1、誘導排卵+指導同房;
2、誘導排卵+宮腔內人工授精;
3、體外受精-胚胎移植。
(十一)男性不育的治療
1、輕度少精症、弱精症、畸精症:監測排卵+指導同房,誘發排卵+人工授精;
2、中度少精症、弱精症、畸精症:體外受精-胚胎移植;
3、重度少精症、弱精症、畸精症:單精子卵細胞質內注射;
4、無精症(梗阻性):附睪取精或睪丸取精 ICSI;
5、無精症(生精障礙):供精 IVF-ET。
七、輔助生殖技術(ART)指徵
(一)宮腔內人工授精
1、男性因素:如少精、弱精、液化異常、性功能障礙;
2、宮頸因素不育;
3、生殖道畸形及心理因素導致性交不能等不育;
4、免疫性不育;
5、原因不明不育。
(二)體外受精-胚胎移植( IVF-ET )
1、女方各種因素導致的配子運輸障礙;
2、排卵障礙;
3、子宮內膜異位症;
4、男方少、弱精子症;
5、不明原因的不育;
6、免疫性不育。
(三)卵胞漿內單精子顯微注射( ICSI )
1、嚴重的少、弱、畸精子症;
2、不可逆的梗阻性無精子症;
3、生精功能障礙(非遺傳缺陷所致);
4、免疫性不育;
5、IVF 失敗;
6、精子頂體異常;
7、需行PGD。
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