首先，在開始正式回顧之前，請您先看下面幾個問題，在我們的文章結束後，您可以再來看看您對這些問題的認識，是否有了更新。
1、哪些患者需要接受內分泌治療?
2、內分泌治療的順序是怎樣的?
3、內分泌治療可以聯合其他藥物治療嗎?怎麼聯合使用?
第一個問題，晚期激素受體陽性乳癌患者，一線治療需要使用哪些藥物?什麼時候使用激素、什麼時候使用化療呢?
針對每一個患者，我們需要做一個全面的評估：激素受體、Her2狀態、轉移灶的位置大小以及有無症狀、患者既往接受過何種治療、停藥期有多久。一般說來，沒有危及生命的情況時，一線治療是內分泌治療，有危及生命的情況時，一線選擇化療。這種“危及生命”的情況是指嚴重的內臟衰竭，包括：黃疸、實驗室檢查結果危機、疾病快速進展等。值得注意的是，在開始內分泌治療的前幾個月，腫瘤可能對內分泌治療反響平平，疾病常處在“穩定”的狀態，甚至一些腫瘤指標可能進展，但是，保證對激素受體陽性患者至少3個月的治療以後再來評估腫瘤反應是非常重要的，這正是內分泌治療的特徵所在，長期來看，ER陽性患者儘管用內分泌治療儘管反應出現比較慢，但患者的長期生存仍然是獲益的。
第二個問題，內分泌治療藥物的使用順序是怎樣的?
在晚期乳癌內分泌治療領域，一線、二線、三線的概念似乎不是那麼清晰，給患者用哪些內分泌治療藥物取決於患者術後輔助治療用過哪些藥物、在何種情況下出現腫瘤進展的，“將患者序貫暴露於現有的全部可選內分泌治療藥物”這個理念更符合晚期乳癌的內分泌治療理念。我們現在可選的藥物有哪些呢?他莫昔芬、芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、依西美坦、來曲唑)、氟維司群，從這些藥物當中選擇患者未曾使用過(或停藥1年以上覆發)的藥物。不過，關於用藥順序的問題，還是有幾個問題值得討論。
一個名為FIRST的臨床2期研究比較了氟維司群和阿那曲唑在一線治療進展期乳癌的效果，這個研究結果報道在2014年的聖安東尼奧乳癌會議上。該研究一共納入205名未經內分泌治療的患者，隨機給予氟維司群(500mg，於用藥的0/14/28天肌注)或者阿那曲唑(1mg，口服)，結果顯示，使用氟維司群的患者用藥後至疾病進展時間(TTP)顯著延長，隨著研究的進行，研究者將終點更改為更具有說服力的OS，結果發現：氟維司群組的總生存期為54.1個月，而阿那曲唑組為48.4個月，也是顯著延長。但是值得注意的是，並非所有的患者都參與到了OS的隨訪中，因此對待這個OS“顯著提高”的結論我們仍需謹慎。這個研究提示我們，或許一線使用氟維司群這個ER完全拮抗劑可能會比芳香化酶抑制劑(AI類)藥物好一些。但是由於肌注和口服藥物的差別、且為臨床2期研究，不能完全得出結論。一個名為FALCON的臨床3期研究則通過注射和口服“安慰劑藥物”避免了這個問題，這個研究的結果將在2016年公佈(NCT01602380)。
第三個問題，內分泌治療如何與其他藥物(比如CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑等)有機結合起來?
目前在晚期乳癌中研究的藥物包括CDK4/6抑制劑Palbociclib，PI3K抑制劑Buparlisib和Pictilisib等。
說到CDK4/6抑制劑Palbociclib和內分泌治療聯用的研究，就一定要提到PALOMA-1、PALOMA-2和PALOMA-3系列研究了。臨床前基礎研究發現，CDK4/6訊號通路在ER陽性腫瘤中很重要，提示我們或許CDK4/6聯合內分泌治療可以起到協同作用。PALOMA-1研究是一個臨床2期、開放標籤的多中心研究，比較了來曲唑聯合或不聯合CDK4/6抑制劑藥物Palociclib在ER+/Her2-進展期絕經後乳癌患者一線治療中的作用，結果比較清晰的顯示，相比於來曲唑單藥，Palbociclib聯合來曲唑能夠將PFS延長2倍，這個研究結果確實讓人驚喜，此外CDK4/6的副作用也在可預測可控的範圍內。基於這個研究結果，FDA將授予Palbociclib為加速研發藥物。與PALOMA-1相關的進一步臨床3期研究正在進行。
接下來的PALOMA-2研究與PALOMA-1研究類似，研究物件也是絕經後進展期ER+/Her2-患者，同樣比較了在使用來曲唑的基礎之上加入Palbociclib能否提高生存，不同之處在於：該研究並非開放標籤的，並且給來曲唑單藥組患者加用了安慰劑，研究主要終點為PFS。該PALOMA-2的研究結果顯示，PFS從9個月提高到14個月，HR達到0.5，效果也非常不錯。
除了PALOMA-1和2研究，PALOMA-3研究的結果同樣讓人印象深刻，結果發表在2015年的新英格蘭醫學期刊(Turner NC, et al. N Eng J Med. 2015; 373:209-19)。該研究是一個大型的臨床3期研究，比較了完全性雌激素受體拮抗劑-氟維司群聯合或者不聯合Palbociclib治療晚期HR+/Her2-進展期乳癌患者(該研究不限定是否為絕經後患者)的二線治療效果，納入的患者均為前線內分泌治療失敗的患者，氟維司群單藥組給予500mg(肌注，每四周一次)，氟維司群聯合Palbociclib組則為氟維司群500mg(肌注，每四周一次)聯合Palbociclib 125mg(口服，服用三週停藥1周)。研究結果讓人驚喜：氟維司群聯合Palbociclib能夠將PFS從3.8個月延長至9.2個月，HR達到0.422。因此這個研究被提前終止。這個研究結果提示，在一線內分泌治療失敗後，使用氟維司群聯合Palbociclib相比於氟維司群單藥確實能夠顯著延長患者生存期。
除了CDK4/6抑制劑以外，PI3K抑制劑藥物與內分泌治療聯合的研究進展如何呢?PI3K訊號通路在ER+乳癌患者中是十分常見的異常訊號通路，阻滯這個訊號通路的藥物有：Akt靶向藥物，mTOR抑制劑，pan-PI3K抑制劑或PI3K α/β-亞基抑制劑。目前關於此類研究的現狀是，多種藥物正在多個研究中進行“群雄爭霸”，所以我們僅挑選有代表性的藥物和研究簡單介紹。
Buparlisib這個藥物是一個pan-PI3K抑制劑，臨床3期的BELLE-2研究則是比較了在氟維司群的基礎之上，加用Buparlisib能否提高患者生存期。值得注意的是，該研究在納入患者時，根據患者的PIK3CA突變狀態進行了分層。結果顯示：相比於氟維司群單藥，加用Buparlisib能夠將PFS從5個月提高到6.9個月。該研究結果在2015年的聖安東尼奧乳癌會議上報道(S6-01)。不過，pan-PI3K抑制劑的問題是，副作用比較多，會影響患者的生活質量，比如有25％的患者發生高血糖。而那些針對α/β亞基的PI3K抑制劑則在副作用上會表現更好。
總結一下，內分泌治療聯合其他藥物的進展：現在，並沒有明確的指南指出是否應該給患者推薦以內分泌治療為基礎的聯合用藥，但是目前一些非常有希望的藥物(Erverolimus和Palbociclib)正在研發，可能會改變指南;尋找最適合的指標，判斷患者是否需要聯合治療，是未來的研究方向。
現在，讓我們回到文章開頭的三個問題：
1、哪些患者需要接受內分泌治療?
回答：除非嚴重的內臟受累、急症等情況，絕大多數的ER+乳癌患者需要首先接受內分泌治療。
2、內分泌治療的順序是怎樣的?
回答：目前並沒有明確的內分泌用藥順序，在患者的治療過程中，讓患者接受目前所有的內分泌治療藥物是更重要的觀念。
3、內分泌治療可以聯合其他藥物治療嗎?怎麼聯合使用?
回答：目前並無明確的指南指導如何聯合用藥。對於接受過多種藥物治療的患者，可以考慮使用內分泌治療聯合其他藥物治療;在可選擇的聯合藥物中，比較有希望的藥物是CDK4/6抑制劑類藥物，而PI3K抑制劑目前來看並未有讓人印象深刻的表現。
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