去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的新進展去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的新進展前列腺癌是一種雄激素依賴性惡性腫瘤,雄激素去除是晚期前列腺癌的一線治療方法,雖然初期療效肯定,但經過18~20個月,疾病即進展為去勢抵抗性前列腺癌,中位生存期只有1~2年。此時傳統的雄激素去勢藥物的作用已十分有限。2004年以前,CRPC治療領域發展緩慢,對於CRPC多采用化療和放療手段。自2004年以來,CRPC治療領域發展迅速,一些新的治療方法和手段逐步進入臨床驗證或使用,部分藥物已獲得FDA批准在國外上市,這大大增加了CRPC治療的選擇,同時也帶來了新的挑戰。相信不久的將來這些藥物也會進入我們的使用範圍,本文對這些藥物進行了相關的介紹和對比,使大家能更好地瞭解這些藥物,以便在今後的治療過程中結合患者的自身情況做更好的選擇。
一、化療藥物的進展
目前治療前列腺癌的主要藥物是多西他賽,主要作用於腫瘤細胞微管,通過阻礙細胞有絲分裂,進而引起細胞凋亡。一項多中心的篤諏俅彩匝櫓な燈潿CRPC患者有一定的療效。但是由於遺傳或獲得性耐藥,部分患者治療無效,部分患者初始治療有效,但疾病終將進展。如今新上市的卡巴他賽是新一代半合成的紫杉烷類藥物,臨床前研究顯示其對多西他賽耐藥的腫瘤細胞和腫瘤模型均有活性。基於TROPIC的研究結果同時顯示,卡巴他賽+潑尼鬆方案可以延長以多西他賽為基礎方案治療期間和治療後出現疾病進展的CRPC患者的生存期,FDA批准卡巴他賽用於多西他賽治療後疾病進展的CRPC患者。雖然卡巴他賽加潑尼鬆方案有較好的療效,但是此方案的毒副作用也較嚴重。目前該藥物的較嚴重毒副作用主要表現為中性粒細胞的減少,因此對該藥的應用需要臨床醫師慎重考慮風險效應比。
二、內分泌治療藥物的進展
過去CRPC被認為對雄激素不依賴,但有研究證據表明,在血清睪酮達到去勢水平的情況下,前列腺癌組織中的雄激素濃度仍有低水平的維持,足夠啟用雄激素受體(androgenreceptor,AR)介導的訊號轉導途徑和相關基因的表達。因為該階段多數腫瘤仍依賴AR訊號轉導途徑生長,故稱之為雄激素非依賴性前列腺癌是不恰當的。
以往,在雄激素去勢治療後前列腺組織中殘餘的雄激素被認為是來自腎上腺雄激素的吸收和轉化,人們傾向於使用酮康唑來抑制細胞色素P45014α脫甲基酶的作用進而有效控制腎上腺來源的睪酮生成。然而,近幾年的最新研究顯示,CRPC的轉移癌灶能利用膽固醇或類固醇前體進行自身的雄激素生物合成。前列腺癌雄激素的重新合成可能存在兩條途徑。CYP-17A是雄激素合成途徑中的一個關鍵酶,能夠把孕烯醇酮和孕酮轉化為弱雄激素脫氫表雄酮和雄烯二酮,在兩條可能存在的途徑中發揮重要的催化作用。
阿位元龍是一種孕烯醇酮衍生物,是CYP-17A的一種選擇性、高親和性、不可逆抑制劑。醋酸阿位元龍能夠提高口服生物利用度。醋酸阿位元龍聯合潑尼鬆治療多西他賽治療後CRPC患者的多中心II期研究也顯示出了顯著的療效。近期報道的III期臨床試驗中觀察了1195例多西紫杉醇治療失敗的CRPC患者,受試者接受醋酸阿位元龍(1000mg,每天一次)+潑尼鬆(5mg,每天二次),與安慰劑組相比阿位元龍可延長總生存時間4個月,且阿位元龍耐受性良好,最常見的毒副作用為高血壓、高血鉀和體液瀦留,在加用小劑量潑尼鬆後明顯減輕。目前FDA已批准阿位元龍上市,用於多西他賽治療失敗伴轉移的CRPC患者的治療。
TAK-700是另一種CYP-17A抑制劑,動物實驗已證實其抑制雄激素生成的能力更強,而且其選擇性更高,理論上TAK-700比阿位元龍具有更高的臨床價值,但目前還需要臨床試驗驗證其療效。
MDV-3100是一種新的AR阻滯劑,通過阻斷雄激素和受體結合、抑制AR核轉位及抑制共刺激因子的募集來阻斷AR訊號通路。在I、II期臨床研究中,不論CRPC患者既往是否接受過化療,該藥都顯示出良好的療效和耐受性。體外競爭性試驗顯示,MDV-3100對AR的親和力為雙氫睪酮1/2~1/3,而比卡魯胺對AR的親和力卻僅為MDV-3100的1/5~1/8。MDV-3100是一種純粹的雄激素拮抗劑,且不像比卡魯胺,無任何激動活性。MDV-3100的優勢還在於其應用時無需合用甾體類藥物,醋酸阿位元龍則不然(因為甾體類藥物可降低長期使用醋酸阿位元龍而引發感染和骨質疏鬆的風險)。因此,MDV-3100的適應證可能定位於轉移性CRPC。
三、免疫治療藥物的新進展
Sipuleucel-T是一種自體疫苗,其製備需抽取患者外周血分離樹突狀細胞。臨床實驗結果顯示,Sipuleucel-T治療能顯著提高前列腺癌患者的中位生存期至25.9個月,高於對照組的21.4個月,但不能明顯改善患者的生存狀況。IMPACT研究結果證實免疫治療可延長CRPC患者總生存期。因此,FDA批准Sipuleucel-T用於治療無症狀或症狀輕微的轉移性CRPC及轉移性激素抵抗性前列腺癌患者。
四、骨靶向藥物治療的新進展
前列腺癌是最易發生骨轉移的實體腫瘤之一,超過90％的轉移性CRPC患者有骨轉移。骨轉移所致的症狀及其引起的骨相關事件可降低患者生活質量,導致患者正常功能受損,甚至加速死亡。因此,骨微環境是CRPC治療的重要靶點。目前我國前列腺癌骨轉移患者用於緩解骨破壞的藥物主要是唑來膦酸,但一項隨機-雙盲的臨床研究證實狄諾塞麥延遲腫瘤患者的骨相關事件作用優於唑來膦酸。前列腺癌患者中骨相關事件延遲時間中位值為21個月,唑來膦酸為17個月。美國FDA於2010年11月19日批准狄諾塞麥用於治療晚期前列腺癌的骨轉移。
氯化鐳-223(alpharadin)是一種可以發射α粒子的放射性核素。ALSYMPCA是一項在轉移性CRPC患者中開展的隨機、雙盲、多國、多中心篤諏俅慚芯俊8醚芯拷809例患者按2：1的比例隨機分為alpharadin+最佳支援治療組和安慰劑+最佳支援治療組,主要終點為總生存期,次要終點包括髮生首次骨相關事件時間、PSA進展時間、患者生活質量及安全性等。2011年歐洲腫瘤內科學會-歐洲癌症組織(ESMO-ECCO)會議報道了ALSYMPCA研究的中期分期結果,治療組患者中位生存期為14.0個月,對照組為11.2個月,採用alpharadin治療可將患者死亡風險降低3(HR=0.7,P=0.00185),並且患者對alpharadin耐受性好,骨髓抑制發生率低。因此alpharadin有可能成為有骨轉移CRPC患者的標準治療方案之一。
展望未來,CRPC在症狀輕微或者無症狀時可以首選Sipuleucel-T,它的使用前提必須是身體狀況良好。如果患者病情已進展,MDV-3100作為內分泌治療也有諸多優勢。在患者出現骨轉移時,地諾單抗和alpharadin都是我們可以考慮使用的藥物。內分泌治療效果不佳我們就可以考慮使用多西他賽和卡巴他賽,如果病情進一步進展,阿位元龍可以成為我們有效的後續手段。目前,需要探討阿位元龍被批准在多西他賽治療前使用的可能性,多數患者希望延遲化療,但在化療前給予阿位元龍還有很多亟待解決的問題。
除上述已經獲得FDA批准或已完成III期臨床研究的藥物外,仍有很多藥物正在進行II期和III期臨床研究,未來部分藥物也將會逐步進入臨床應用,這在增加CRPC患者治療藥物選擇的同時,也給臨床醫師帶來了新的挑戰。如何將新老藥物聯合使用,藥物使用的順序,針對每一個個體如何選擇最優的治療藥物,如何平衡療效和不良反應,都是我們應該思考的問題。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。