雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是一類新合成的化學藥品，它能與羥灰石結晶強力結合，因為能對抗酶的消化，所以有多年或幾十年的半衰期。該類藥物具有降低破骨細胞的代謝活性的作用，從而減弱了破骨細胞對骨的吸收能力。雙磷酸鹽也作用於成骨細胞，可以抑制成骨細胞對破骨細胞的刺激作用。
(一) 防治機制
雙膦酸鹽(BPS)由於以碳原子代替了焦磷酸的氧原子位置 ，形成P-C-P結構，因而具有化學的穩定性，耐酸和不被水解酶所分解。具有P-C-P結構的BPS與骨組織有強烈的親和力。
R1側鏈連線羥基(OH-)後增強了BPS與骨礦鹽的結合，R2側鏈因聯接化學基因的不同而顯示對抑制骨吸收能和的差異。
BPS通過在骨組織的積聚，破骨細胞(OC)在溶骨時吸收後發生作用，在骨吸收時OC刷狀緣酸化，吸收腔隙處BPS從骨組織釋放。
OC攝取BPS後，不能再形成刷緣，從而失去骨吸收的功能，同時細胞骨架破裂，阻止肌動蛋白環的形成;細胞骨架的破裂，大多BPS可減少OC數量，阻止OC的成熟，阻止破骨細胞前體融合，引起OC的凋亡，還有包括巨噬細胞和人骨髓瘤細胞。
BPS能防止骨細胞凋亡。
BPS能刺激成骨細胞(OB)分泌，一種分子量僅<10KD的OC抑制因子,BPS只要達到納摩爾的濃度即可。
BPS通過二種不同的分子作用機制發揮作用：不含氮原子的BPS，(如CLO、ETI)通過細胞膜的氨醯-tRNA合成酶與三磷酸腺苷酸(ATP或APPP)結合成不被水解的ATP類似物，從而影響細胞的能量代謝。
含氮原子BPS如阿侖和依巴磷酸鹽，其作用機理抑制細胞的甲羥戊酸代謝路徑，而抑制了OC的骨吸收功能，同時阻止了蛋白質的異戊烯作用，導致小GTP酶功能的喪失。
雙膦酸鹽是人工合成藥，在生物體內無自然合成在體內不會被代謝而改變其結構。
口服後生物利用度低，吸收不到攝入量的1％和10％。大致生物活性愈強，吸收率愈低。有些雙膦酸鹽如EHDP其抑制骨吸收的劑量與引起礦化障礙的量極為接近。
吸收部位：胃部開始，大部分在小腸吸收，主要通過被動彌散方式吸收，食物尤其是含鈣、鐵的食品妨礙藥物的吸收，不可在餐中或與乳類、乳製品或鐵劑同時服用，桔子汁、咖啡也能降低吸收。
吸收入血的雙膦酸鹽其2/3或更多EHDP(羥乙膦酸鈉)、CLO(氯甲雙膦酸鹽)、或其1/2帕米膦酸鹽(Pamidnonate)、或更少ALN(阿侖膦酸鈉)量，即血含量的50-80％從腎途徑超濾排出，吸收量的20-50％被骨組織所吸收，如CLO吸收量的20％、EHDP的50％，Alendnonate和Pamidnonate其吸收量更多的百分比埋入骨組織，某些雙膦酸鹽如Pamidnonate亦可沉積在肝、脾等其他器官，劑量愈大，沉積愈多，尤其在大劑量或快速靜脈輸注後，沉積更多，與金屬離子形成複合物或自凝集，隨後由網狀系統巨噬細胞所吞噬，因此雙膦酸鹽不應快速大量輸注，否則可因凝聚形成導致腎功能衰竭。
雙膦酸鹽在血中的半衰期很短，在鼠僅幾分鐘，在人約30-60分。進入骨組織的速度快，與鈣、磷相似，此與羥磷灰石牢固地聯結有關，而在軟組織則停留時間少，介釋了其骨的特殊作用和毒性較低機理。ALN主要積聚在破骨細胞下面，而EHDP則即積聚在破骨細胞也在成骨細胞之下，大劑量則沉積在破骨和成骨的部位。
雙膦酸鹽在骨骼內的積聚和瀦留長久，以臨床治療劑量給藥似乎不會飽和，至少數年或數十年才會達到平段狀態。相反，連續給藥其抗骨吸收作用，不論在動物和人到達最大效用則相對快速。埋入骨組織的雙膦酸鹽不具有活性。
雙膦酸鹽在體內的半衰期很大程度上取決於骨轉換本身的速度，沉積在骨骼中與羥磷灰石結合的雙膦酸鹽只有骨轉換髮生時才會釋放出來，正是由於藥物的沉積，減緩了骨的吸收。不同種類的雙膦酸鹽半衰期亦不一致，在鼠約3月至1年，CLO較EHDP和Pamidnoate快，有的在人類半衰期可達10年。
沉積在骼中的雙膦酸鹽無任何藥理活性，但最近鼠實驗結果提示即使在大劑量ALN給予的情況下形成的骨組織也可被正常地吸收，提示了單次給藥可長期具有活性。
腎清除率：雙膦酸鹽其吸收量的50-80％即被骨吸收後的量，很快從腎臟排洩。
其他給予途徑：已發現採用鼻噴霧和面板途徑給藥，也具有生物活性。
(二) 臨床應用：
目前臨床上常見的雙膦酸鹽類藥物有羥乙膦酸鈉(即etidronate,EHDP)，氯甲雙膦酸鹽(即clodronate，又稱骨膦，CLO)、帕米膦酸鹽(即Pamidronate)和阿侖膦酸鈉(alendronate,ALN)，利塞膦酸鹽(residronate)、英卡膦酸鈉(即cimadronate)和Ibandronate等，目前還不斷有新的雙膦酸鹽類藥物被研究和開發。應用雙膦酸鹽作為腫瘤患者抗腫瘤溶骨的輔助治療，能緩解骨痛、降低高血鈣、減少骨折，從而改善其生活質量。使用雙膦酸鹽的主要物件是以破骨活性增加為特點的骨病，如Peget’氏病,各種病引起的高鈣血癥以及腫瘤引起的溶骨。對骨質疏鬆的治療成功反映在骨小樑的骨量穩定甚至增加。雙膦酸鹽對於皮質骨的有效作用不明顯。
(三) 應用方法
口服雙膦酸鹽製劑一般主張採用下列正確服用方法：空腹服藥，採用200毫升白開水送服，注意不能以茶水、飲料、牛奶、咖啡或礦泉水送服。服藥後30分鐘以內，不能服用其他藥物或進食，採用坐位或立位，不能平躺，以增加雙膦酸鹽類藥物的生物利用度，減少胃腸道不良反應。
此類藥物常見劑量和用法如下：
Etidronate：間歇性、週期性用藥400毫克/日口服，共14天，停藥10-13周為一週期。
Clodronate：推薦量為400毫克或800毫克/日。
Pamidrnate：一般為30毫克/次，每3月靜脈滴注一次。
Alendronate：口服制劑常用劑量為10毫克/日口服。近來有報道採用70毫克/次數，每週1次的用藥方法，認為治療有效，且不良反應減少。
Residronate：每天口服2.5毫克或5毫克。
Cimadronate：每天口服5毫克。Ibandronate：每天口服Ibandronate 0.5毫克到5毫克或每3月靜脈注射0.5毫克-2毫克。
(四) 安全性
目前報告的僅有Alendronate,Etidionate Clodnonate Pamidionate Tiludionate 5種雙膦酸鹽的急性、亞急性、慢性毒性試驗報告，毒性反應很少，致畸、致突變、致癌試驗均陰性。皮下注射時可發生區域性壞死。
急性毒性反應主要是低血鈣，主要發生在靜脈輸注時。由於雙膦酸鹽與骨組織迅速結合，一般毒性反應很小。Etidnouate和Pamidnonate可穿過胎盤，影響胎兒。各種雙膦酸鹽毒性反應也有差異。
雙膦酸鹽口服後可引起胃腸道症狀，如氨基雙膦酸鹽口服後可出現燒心、噁心和嘔吐等。有潰瘍病、食道狹窄、食道裂孔疝和胃返流等病人，應用慎用或禁用口服雙膦酸鹽。採用正確服藥方法，減少不良反應的發生。
靜脈使用雙膦酸鹽可引起血管炎，快速靜滴高濃度的雙膦酸鹽會與血中的鈣耦合引起腎毒性。其他有報道pamidronate可引起嚴重的食管炎、發燒、低鈣血癥、低磷血癥，以及不太常見的感冒樣症狀和胃腸道反應等。
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