1 內分泌治療簡史赤峰市醫院腫瘤內科郭志峰
1895年，Beatson對3例晚期及複發性乳腺癌採用卵巢切除術使腫瘤得到控制，開創乳腺癌內分泌治療的先河；20世紀50～60年代，人們仍較多應用外科手術切除內分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）或放射方法來治療晚期乳腺癌。但這些內分泌療法有很多毒副作用，臨床上僅1/3患者有效。由於一些新的內分泌療法的出現，通過手術和放療方法在乳腺癌內分泌治療中的地位逐漸下降，目前已極少採用。
20世紀30～40年代內分泌藥物開始用於乳腺癌治療，到20世紀60～70年代，雌激素受體的發現和分離，以及三苯氧胺的應用，推動了內分泌藥物在乳腺癌治療中的應用程序。隨著對乳腺癌細胞內雌激素受體複合物機制的深入研究，內分泌藥物的應用日趨成熟。目前，可供選擇的內分泌藥物有抗雌激素製劑、孕酮製劑、芳香化酶抑制劑、促黃體激素釋放激素類似物、孕酮製劑和雄性激素等。內分泌療法可用於各期乳腺癌的治療，甚至用於某些高危人群的乳腺癌預防。
2 內分泌治療的療效
內分泌治療的療效與內分泌功能狀態無關，而與腫瘤細胞的分化及激素受體狀況有關，癌細胞胞漿和胞核內激素受體含量越高，內分泌治療效果越好。通過內分泌治療，只要病例選擇得當，療效並不比化療差；而內分泌治療的毒、副反應較化療明顯減少，利於鞏固性治療；患者的生存質量高。
內分泌治療可降低非轉移性乳腺癌的術後複發率和死亡率，相對於化療有一定優勢。早期乳腺癌臨床實驗協作組薈萃分析結果表明，輔助化療總體可降低24%的年複發率和15%年死亡率。而雌激素受體陽性乳腺癌患者，術後輔助應用5年三苯氧胺的效果相當顯著，總體可分別降低47%的年復發危險及26%的年死亡危險。40歲以下婦女復發和死亡危險分別下降54%和52%，不亞於任何年齡組。不論腋窩淋巴結有無轉移，三苯氧胺同樣有效。
內分泌治療在晚期轉移性乳腺癌治療中亦有優勢地位。研究發現，未經選擇的轉移性乳腺癌病例20%～30%對內分泌治療有效，ER陽性者50%～60%對內分泌治療有效，ER和PR均陽性者內分泌治療有效率為可達75%以上。而ER、PR均為陰性者，有效率10%左右。內分泌治療的毒副作用明顯小於化療者。對於晚期乳腺癌患者，內分泌治療不至於因治療而降低其生活質量，且療效維持時間較長，對一種內分泌治療藥物產生耐藥後，再選擇其他藥物仍然有效，因此可普遍應用於晚期乳腺癌的治療。
傳統上內分泌治療藥物被認為是一種“抑制癌細胞生長的藥物”，即讓癌細胞處於“休眠期”，但研究發現內分泌治療可以誘使癌細胞自殺DD癌細胞凋亡。這可能是因為這些藥物改變了細胞的內環境。
3 常用的內分泌治療藥物
3.1 雌激素受體調節劑 早期人們把這類藥物叫做抗雌激素藥物或雌激素受體抑制劑。其作用機制是藥物和雌激素受體（ER）結合，使雌激素無法和ER結合而起作用，即競爭性抑制作用。近年來的研究發現，它是一種雌激素受體調節劑，在身體的某些部位（如乳房）起抑制作用，而在另外一些部位又表現和雌激素一樣。常用的藥物有三苯氧胺（他莫昔芬、TAM）、託瑞米芬（樞瑞、法樂通）、雷洛昔芬（LY139481）等。
三苯氧胺應用於乳腺癌的治療開始於20世紀70年代，對ER陽性患者有效率達60%左右。雌激素受體陽性的乳腺癌患者術後輔助應用5年三苯氧胺，療效十分顯著，總體可分別降低47%的複發率和26%的死亡率。術後輔助化療後再序貫應用5年三苯氧胺，較應用一種治療方法可進一步降低死亡率和複發率。
三苯氧胺為低毒性的內分泌一線用藥，對絕經前、後的婦女均有較好治療作用，一般不主張與其他內分泌治療藥物合用。三苯氧胺的推薦劑量為20mg/d。劑量增加，療效並不增加，而毒性卻極大地增加。大規模臨床試驗表明，應用三苯氧胺的最佳療程是術後服藥5年，延長使用時間，療效增加不明顯，而毒副作用明顯增加。此外，三苯氧胺還可以減少對側乳腺癌的發生率以及降低高危婦女的患乳腺癌的風險。
三苯氧胺較常見不良反應有潮熱（10%～20%）、噁心、嘔吐（10%）、陰道分泌物增加，陰道乾燥、外陰瘙癢、不規則陰道出血、視網膜病變引起的視力減退以及肝功能損害（如轉氨酶升高、脂肪肝等）、閉經和血管栓塞和靜脈炎等。較嚴重的不良反應是發生子宮內膜癌的危險性增加，服用5年者，發生子宮內膜癌的危險性增加3～4倍，定期婦科檢查或子宮B超可起到一定預防作用。
託瑞米芬是三苯氧胺的類似物，與三苯氧胺有相似的雌激素和抗雌激素活性，Ⅲ期臨床試驗已證實，在轉移性乳腺癌的一線治療中，託瑞米芬組和三苯氧胺組的有效率相似，但託瑞米芬的毒副作用較輕。在非轉移性乳腺癌的輔助治療中，託瑞米芬組和三苯氧胺組療效相似。在應用三苯氧胺有較大毒副作用時，可考慮應用託瑞米芬。
雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調節劑（SERM）的一種，SERM是指抗雌激素藥物在有些部位（如腫瘤）起到阻斷ER的作用，而在另一些部位（如骨骼、心血管）則起到刺激ER的作用。雷洛昔芬對ER有高親和力，對乳腺和子宮有抗雌激素樣作用，而對骨骼、血管內皮平滑肌細胞顯示雌激素樣作用，所以過去常被用來預防老年女性的骨質疏鬆和降低血清膽固醇。臨床治療效果顯示，雷洛昔芬可降低ER陽性乳腺癌的複發率，而子宮內膜癌的發生率並不增加，反而有輕度降低。雷洛昔芬無明顯毒副作用，對肝功能無影響。
3.2 芳香酶抑制劑或滅活劑 絕經後女性體內雌激素主要來源於卵巢外的雄激素向雌激素的轉變，這種轉變需要有芳香化酶的作用，主要在腎上腺完成。而芳香酶抑制劑或滅活劑可阻斷絕經後女性體內雌激素的來源。所以可用於絕經後女性乳腺癌患者。臨床上應用的芳香化酶抑制劑有氨基導眠能（氨魯米特，AG）、蘭他隆（福美司坦，formestane）、來曲唑（芙瑞、弗隆，letrazole）、瑞寧得（阿那曲唑，anastrozole）等，芳香酶滅活劑有依西美坦。
AG為第一代芳香化酶抑制劑，能阻斷腎上腺分泌的雄烯二酮向雌酮的轉變，主要用於絕經後晚期乳腺癌的治療。三苯氧胺治療失敗後用AG做二線治療者，有效率達50%。AG的選擇性抑制作用差，故應用氨魯米特時需同時應用氫化可的鬆或潑尼鬆。AG的主要毒副作用是疲乏、煩躁、眩暈等。目前此藥已近淘汰。
蘭他隆是一種非競爭性芳香化酶抑制劑，屬於第二代芳香化酶抑制劑。蘭他隆需肌注給藥，有微弱的雄激素活性。一般作為二、三線治療藥物。對AG治療失敗患者，改用蘭他隆緩解率分別為10%和21%。
來曲唑和阿那曲唑屬第三代芳香化酶抑制劑，具有高選擇性、不影響糖皮質激素、鹽皮質激素和甲狀腺的功能等特點，故應用來曲唑時，不需加用腎上腺皮質激素。來曲唑用於絕經後晚期乳腺癌的治療，療效優於甲地孕酮或AG，且毒副作用較少。此藥用作絕經後婦女乳腺癌的輔助治療療效優於三苯氧胺，故已用作絕經後、受體陽性婦女的第一線用藥。常用劑量為2.5mg/d。術後輔助用藥時間，一般為2～5年。常見的毒副作用有面板潮紅、陰道乾澀、胃腸道功能紊亂（厭食、噁心、嘔吐、腹瀉）、乏力、關節痛或強直、嗜睡、頭痛、皮疹等，通常易為病人耐受。
依西美坦為芳香化酶失活劑，主要用於絕經後、受體陽性婦女，其他芳香化酶抑制藥治療失敗的復發、轉移性乳腺癌及術後輔助治療。
3.3 黃體激素釋放素類似物（LHRH-a） 卵巢分泌的雌、孕激素受腦垂體分泌的促性腺激素（卵泡刺激素和黃體生成素）調控。黃體激素釋放素類似物的作用相當於藥物性腦垂體切除。LHRH-a作用機制是與垂體促性腺激素釋放激素的受體結合，使促性腺激素分泌受抑制，達到選擇性藥物垂體切除、全面抑制卵巢功能的目的，使絕經前婦女體內雌激素達到絕經後婦女體內雌激素水平，用藥後患者停經。目前藥物有戈舍瑞林（諾雷德，Zoladex，Goserrlin）、亮丙瑞林（Leuprorelin，抑那通）。臨床上應用的“雙德”療法是指，每月1次諾雷德肌肉注射，然後服用瑞寧得，主要用於絕經前高危病人及復發、轉移的乳腺癌病人。一般停止用藥後，月經可自然恢復。LHRH-a的主要不良反應為停經綜合徵（即更年期綜合徵），表現為煩躁、忽冷忽熱、易激動、失眠等。
3.4 孕酮類藥物 孕酮類藥物的主要作用為拮抗雌激素，對抗雌激素對乳腺及子宮內膜的作用。它抑制了垂體前葉分泌的催乳素，發揮抗乳腺癌的作用。另外，孕酮類藥物可以促進蛋白質合成、改善食慾，適用於晚期特別是有惡液質的病人。孕酮對絕經後激素受體陽性者療效較好，一般絕經年限越長療效越好，閉經10年以上者有效率達43%，而絕經5年以下者有效率僅為20%。三苯氧胺治療失敗者應用孕酮治療有效率達26%，而孕酮治療失敗後應用三苯氧胺有效率僅為0.5%，故孕酮常用作二線內分泌治療藥物。常用的藥物有甲地孕酮（美可治、宜利治，MA）和甲孕酮（曼普斯同、倍恩，MPA）。一般認為，甲地孕酮和甲孕酮作為內分泌治療藥物，可達到與三苯氧胺同等療效，但由於毒副作用較多，臨床上主要作為進行性及復發、轉移性乳腺癌的治療用藥。
3.5 雌激素 雌激素治療乳腺癌的作用機制是通過機體內分泌環境的改變而限制癌細胞的生長。雌激素常用於治療絕經後5年以上患者，尤以去勢治療有效而又復發惡化者效果較好，對雌激素受體陽性者的有效率可達55%～60%，治療面板、軟組織轉移有效率較高，對內臟及骨骼轉移有效率較低。目前臨床應用的雌激素製劑為己烯雌酚，雌激素的不良反應較多，一部分還可造成腫瘤的發展，現在已較少應用。
3.6 雄激素 雄激素可抑制垂體的促生殖腺激素，從而抑制濾泡刺激素及黃體生成素，進而使乳腺組織萎縮。雄激素對晚期乳腺癌有一定的療效，對絕經後乳腺癌有效率達20%～31%，對受體陽性者有效率達46%。雄激素治療不受年齡的限制，治療骨轉移效果較好，有效率達30%。雄激素治療有效者平均生存期18～20個月，而無效者為7～10個月。常用的雄激素製劑有丙酸睪酮，肌肉注射，至出現男性化傾向。不良反應主要為男性化症狀，如聲音變粗，出現鬍鬚等，其他尚有高血鈣和水鈉瀦留等，患者常因此而被迫停藥，停藥後上述毒副作用多可自行消失。
4 如何選擇內分泌治療
在乳腺癌的治療中，內分泌治療是除手術以外其他各種治療方法中最古老的方法，也是最常用的方法之一。內分泌治療與化療作用機制不同，其副反應較化療小，維持時間較長，患者有較好的生活質量。乳腺癌是激素依賴性腫瘤，受雌激素及孕激素的調控。雌激素或孕激素受體陽性的病例應用內分泌治療有較好的效果，而ER、PR陰性效果差，所以，激素受體陰性者一般不考慮用內分泌治療。同樣，如果以往用內分泌治療對腫瘤有效，疾病再進展的病例，改用其他內分泌藥物治療，其有效率還是比較高。內分泌藥物的選擇除了根據患者的年齡、病灶部位、手術到復發的間隔時間以及受體測定等因素外，還要根據不同藥物的作用機制以及副反應而定。
以下幾點可供選擇內分泌治療時參考：（1）無論是絕經前或絕經後，三苯氧胺是首選內分泌治療藥物，因為它既經濟，效果又好，用藥期限一般為5年。5年後，如果為絕經者可再序貫應用芳香化酶抑制劑2～5年，效果更佳。（2）對絕經後家庭經濟狀況較好者，建議首選芳香化酶抑制劑，至少應用2～5年。（3）絕經前高危患者，如經濟情況允許，可首先選擇“雙德”療法（即諾雷德和瑞寧得聯合應用），效果較三苯氧胺為佳。（4）應用三苯氧胺或其他內分泌藥物期間，腫瘤復發或轉移，或疾病進展，可改用另一種型別的內分泌治療藥物。（5）孕激素類藥物作為二線藥物，主要用於晚期乳腺癌且其他內分泌藥物治療失敗者，特別適用於有惡病質者。（6）內分泌療法一般在放、化療結束後序貫用藥，通常不採取與放、化療聯合用藥。（7）某些老年復發、轉移性乳腺癌，可考慮單獨使用內分泌治療。
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