肢端潰瘍是系統性硬皮病的重要併發症，持續和反覆發作的潰瘍可引起劇烈疼痛、感染、壞疽、功能障礙和生活質量下降，給患者帶來很大痛苦。正因為如此，近年來對於硬皮病肢端潰瘍的研究成為研究的熱點問題。其發病原因尚不清楚，歸納起來涉及以下幾個方面：
1、遺傳因素
根據部分患者有明顯家族史，在重症患者中HLA-B8發生率增加及患者親屬中有染色體異常，認為遺傳型別的特徵可能在X染色體的顯性等位基因上。
2、感染因素
不少患者發病前常有急性感染，包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發現副粘病毒樣包涵體。
3、結締組織代謝異常
患者顯示廣泛的結締組織病變，面板中膠原含量明顯增多，在病毒活期面板損害記憶體在較多的可溶性膠原和不穩定的分子間側鏈。對患者的成纖維細胞培養顯示膠原合成的活性明顯增高。
4、血管異常
患者多有雷諾現象，不僅限於肢端，也發生於內臟血管；組織病理顯示皮損及內臟多可有小血管（動脈）攣縮及內膜增生，故有人認為本病是一種原發性血管病，但由於血管病變並非在所有患者中都能見到，故也有認為血管病變並非是本病唯一發病因素。
5、免疫異常
這是近年來最為重視的一種看法。在患者體內可測出多種自身抗體（如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病面板提取液的抗體等）；患者體內B細胞數增多，體液免疫明顯增強，在系統型患者迴圈免疫複合物測定陽性率高達50％以上，多數患者有高丙球蛋白血癥；部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風溼性關節炎、乾燥綜合徵或橋本氏甲狀腺炎併發。目前多數認為本病可能是在一定遺傳背景基礎上再加持久的慢性感染而導致的一種自身免疫性疾病。
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