目前已有許多研究評估了卵巢癌患者使用標準化療加貝伐單抗聯合治療的效果。在歐洲,歐洲藥品管理局已批准貝伐單抗與卡鉑和紫杉醇聯用治療新診斷卵巢癌、貝伐單抗與吉西他濱聯用治療鉑敏感型復發卵巢癌、和貝伐單抗應用於鉑耐藥型卵巢癌患者的化療中。在美國,美國食品與藥物管理局已批准貝伐單抗應用於鉑耐藥型復發卵巢癌患者的化療中。這些部門批准的基礎是有研究證實貝伐單抗可以延長患者的無進展生存期(FPS)。但是至今沒有研究證明化療中加用貝伐單抗能夠延長整體研究人群的總生存期(OS)。
在The Lancet Oncology上,Amit Oza等報道了一項開放隨機的3期臨床試驗ICON7,他們探究了與傳統卡鉑加紫杉醇化療方案相比,貝伐單抗加6週期的卡鉑聯合紫杉醇聯合化療對OS的影響。研究納入的物件為新診斷的行腫瘤細胞減滅術後的卵巢癌患者,或失去手術指徵的晚期卵巢癌患者。這項研究的主要觀察終點FPS在先前已經報道過,與GOG-218試驗結果一致。GOG-218為另一項3期臨床試驗,比較了貝伐單抗聯合化療與單用化療方案在卵巢癌患者的前期治療中的效果。試驗結果:在整體研究人群中,貝伐單抗組FPS為21.8個月,而單用化療組為20.3個月;對於具有高危因素的III期或IV期卵巢癌患者,在不滿意的腫瘤細胞減滅術後,貝伐單抗聯合化療組的FPS為18.1個月,單用化療組為14.5個月。ICON7同樣也設計和獲取了總生存期OS,並報道了完整的資料。
Oza等發現貝伐單抗聯合標準化療在整體研究人群中並沒有提高OS(限制平均生存期:單用化療組為44.6個月,[95% CI 43.2-45.9];貝伐單抗組為45.5個月,[95% CI 44.2-46.7])。然而他們發現,在一個包括502位無法實施手術或腫瘤減滅術效果不滿意的III期或IV期卵巢癌高危患者的研究亞組中,OS確實得到了延長。單用化療組平均OS為34.5個月,[95% CI 32.0-37.0];而貝伐單抗組為39.3個月,[95% CI 43.2-45.9],有顯著差異(log-rank p=0·03)。而在其他亞組中,包括透明細胞組、早期高級別組和低級別漿液性組等,均未發現OS的明顯獲益。
在為新診斷卵巢癌患者選擇治療方法時,提高總生存期是一個非常重要的目標。所以,Oza等的研究結果引申出了一個問題:對於部分具有高復發風險的卵巢癌患者來說,貝伐單抗究竟能不能作為一線治療藥物?GOG-218是一項因果探究研究,它的樣本與Oza等的研究相似(腫瘤減滅術效果不滿意的III期或IV期卵巢癌患者),它的結果表明貝伐單抗聯合化療對OS的延長不顯著,單用化療組的中位OS為38.6個月,而貝伐單抗組為42.1個月(HR=0.86,CI 0·71–1·04; p=0·055)。將這些研究結果與臨床背景相結合,對於新診斷的晚期卵巢癌患者,我們仍然需要考慮使用不同的治療方案。
ICON7試驗中使用的化療方案是卡鉑加紫杉醇三週療法,Katsumata等人完成的JGOG-3016試驗中報道了使用紫杉醇周療替代三週療法可以顯著延長PFS和OS,特別是在腫瘤細胞減滅術不滿意的情況下,中位OS從33.5個月延長到了51.2個月(HR=0·75,[95% CI 0·57–0·97];p=0·0027)。GOG-262同樣也比較了卡鉑加紫杉醇周療與卡鉑加紫杉醇三週療法的效果,並且根據試驗者判斷來加用貝伐單抗。結果表明,當貝伐單抗聯合紫杉醇周療時,並沒有延長FPS。那些沒有使用貝伐單抗,僅接受了紫杉醇周療的小部分患者的FPS與那些紫杉醇周療加用貝伐單抗治療的患者相似。基於研究總體中的一個亞組(112 [16%] ),認為在晚期患者中,貝伐單抗聯合化療或使用紫杉醇周療的方法可能就足以獲得較好的FPS。值得一提的是,在晚期卵巢癌患者中,新輔助化療加IDS手術來降低手術死亡率也是可選擇的治療方案之一。然而,貝伐單抗的半衰期長、副作用大,導致它在新輔助化療的應用中存在很多限制。所以,臨床醫生現在仍然面臨著巨大的挑戰——如何為新診斷晚期卵巢癌患者確立合適的一線治療方法。雖然ICON7的結果看起來十分誘人,結果表明某些患者可以通過一線使用貝伐單抗來延長OS,但是我們應該對亞組分析結果的解釋保持謹慎的態度。關於新診斷卵巢癌的患者,貝伐單抗的使用還存在許多未解答的問題。ICON7中,只有一小部分患者是復發之後接受貝伐單抗治療的,所以究竟貝伐單抗應用於復發患者中時,能否帶來OS的獲益仍不清楚。我們仍需要更多的研究去理解術後使用貝伐單抗治療對於生存期的影響。進一步證實和確定抗血管生成治療相關的分子標誌物,對於加深我們對貝伐單抗療法在卵巢癌患者中的應用的理解也是非常必要的。
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