急性早幼粒細胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）作為急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)中的一個特殊亞型，約佔成人AML的10~15％，其中位發病年齡約為40歲，隨著年齡的增加，APL的發病率無明顯增加。
APL曾經是白血病中最凶險、最容易致死的亞型之一，而現在，幾項臨床研究進展使這一疾病在大多數情況下已成為可治癒的。同時，APL也成為AML中第一個成功使用靶向治療的白血病亞型。
一、分子生物學發病機制
儘管大多數APL患者病因尚未完全清楚，但是，隨著分子生物學、細胞遺傳學等研究技術的發展，人們對APL分子生物學發病機制已經有了足夠的認識。
目前，在APL患者中已發現5種RARα基因的重排型別，它們分別是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因間染色體DNA缺失所形成的Statb5-RARα融合基因[1-3]。
其中，t(15;17)約佔APL的98％，易位使15q22上的早幼粒細胞鋅指(PML)基因與17q21上的維甲酸受體α基因（RARα）發生互動性重排，分別在15和17號染色體上形成PML-RARα和RARα-PML融合基因。患者的白血病細胞均有PML-RARα融合基因表達，僅70~80％的患者同時表達RARα-PMLL融合基因，說明PML-RARα融合基因是致病的關鍵。根據PML斷裂點位置不同，PML-RARα轉錄本有bcr1、bcr2和bcr3三種亞型，前兩者長度相似，均被稱為長型（L型），但bcr2又被稱為變異型（V型），後者則被稱為短型（S型）。PML-RARα融合蛋白作為一種變異的維甲酸受體，相較於野生型RARα蛋白具有不同的DNA結合特性，是RA訊號的抑制物，通過不同的途徑成為內在而有效的RARα靶基因轉錄因子抑制物。
變異型t(11;17)APL患者，約佔APL的0.8％，是APL中最多見的變異易位型別。其導致PLZF和RARα基因融合，產生的PLZF-RARα融合蛋白的兩部分都具有共抑制複合物結合位點。其特殊的結構使它們與抑制因子親和力升高，在ATRA作用下亦不易解離，從而表現出對ATRA的耐藥。體外試驗證實，組蛋白去乙醯化抑制劑能夠有效恢復其對ATRA的敏感性[4]。
剩餘的APL患者中，則見於RARα與其他非PML形成不同融合基因，包括極其罕見的核磷蛋白(NPM)、核基質(NuMA)基因、STAT5b基因。
二、臨床特徵
APL患者除具有急性白血病常見的表現如貧血、出血、感染、白血病細胞浸潤等之外，還具有一些特殊表現，嚴重而明顯的出血傾向，如面板瘀斑、鼻衄、牙齦出血、咯血、消化道出血、顱內出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表現。初診時發生白血病細胞髓外浸潤者少見。
APL患者的外周血白細胞數常為（3.0~15.0）×109/L，大多低於5.0×109/L而外周血白細胞數≥10×109/L稱為高白細胞症，治療風險大，預後較差。高白細胞數主要見於M3v型患者，一般為（50.0~100.0）×109/L。
骨髓增生程度常在活躍以上，異常早幼粒細胞一致性增多，通常佔60％以上，而原始粒細胞及中幼粒細胞以下均極少。根據白血病細胞形態，FAB工作組將其劃分為急性髓細胞白血病M3型――包括粗顆粒型APL(M3)和變異性細顆粒型APL(M3v)兩型，其中粗顆粒型APL(M3)型約佔APL的75％。
APL患者具有獨特而穩定的抗原表達特點――CD33表達強陽性，CD13和CD117表達陽性，HLA-DR和CD34偶表達陽性，CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表達陰性[5-6]。
三、診斷
對APL診斷較為重要實驗室檢查指標主要有以下4個：
1、骨髓細胞學檢查骨髓中顆粒增多的異常早幼粒細胞增多,佔非紅系30％以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα，骨髓中早幼粒細胞可以少於30％；
2、白血病細胞免疫表型檢測主要表現為常表達CD33、CD13等髓系抗原，CD15、HLA-DR和CD34常為陰性，常有CD2和CD9的共表達，即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9（+）、CD34－/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-)；
3、細胞遺傳學檢測可見特異的染色體易位或融合基因，如特異性t(15;17)(q22;q21)或者其它變異型異常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17)；。
4、分子生物學PML-RARα融合基因（FISH）、及其轉錄本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗體進行的直接免疫熒光檢測PML癌基因結構域形成的瀰漫微顆粒熒光)，或者可以檢測到變異型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b-RARα融合基因；
在以上4個指標中，符合1＋3或者1＋4即可診斷APL，免疫表型作為輔助診斷標準。但需注意：細胞遺傳學檢查是明確診斷的關鍵，RT-PCR可能有假陽性或假陰性的結果，因此最好幾種檢查方法聯合應用。
在FAB分類基礎上，世界衛生組織（WHO）根據細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學對造血系統和淋巴組織腫瘤進行分類建議，將這類疾病都歸為AML伴有特徵性染色體改變t(15;17)(q22;q21),(PML-RARα)及變異型。
四、治療
目前，對於大多數APL患者來說，APL是有可能被治癒的。標準方案包括ATRA+含蒽環類藥物的誘導緩解和鞏固治療，以及以ATRA為基礎的維持治療。根據治療風險而制定的個體化治療方案可以調整治療強度，在維持療效的同時減少治療相關死亡率。而獨特的PML/RARa突變除了可被用於快速診斷，還可作為對ATRA以及砷劑治療療效預測的分子標誌。
（一）初診APL患者的誘導方案
根據已有的研究成果已達成共識，ATRA聯合以蒽環類藥物為主的化療是目前新診斷APL患者的標準誘導方案。本治療有助於改善APL的凝血異常，控制白細胞數升高，減少嚴重出血和維甲酸綜合徵(RAS)的發生率和病死率，使APL的CR率達到90％。
至於使用何種蒽環類藥物以及是否要與其他藥物聯合使用，尚有一些爭論。關於蒽環類藥物的種類的選擇，只是在聯合阿糖胞苷治療年輕AML患者中發現，去甲氧柔紅黴素(idarubicin)比柔紅黴素(daunorubicin)在生存率上稍佔優勢[7]。但是，在APL患者中還沒有前瞻性的研究來比較這兩種蒽環類藥物。歐洲APL協作組的一項隨機臨床實驗結果顯示，如果在以柔紅黴素作為蒽環類藥物的方案中去除阿糖胞苷，複發率會有所上升[8]。但是，該研究並未能顯示兩者間在CR率和誘導失敗率上的差別。而目前，並未有聯合使用ATRA和去甲氧柔紅黴素發生白血病抵抗的報道。
在中國首先報道三氧化二砷(ATO)治療APL患者超過80％CR率和高分子學緩解率後，研究者設計了多項以ATO作為一線治療的臨床試驗，其中有結果顯示，在誘導初診APL患者中，無論單用ATRA或ATO，還是兩藥聯合，都有很高的CR率(≥90％)，但是，兩藥聯合達到CR所需時間明顯縮短，分子生物學檢測減低腫瘤負荷效果更好[9]。儘管如此，由於還沒有標準誘導方案和以ATO為主作為一線治療方案的隨機對照研究結果，ATO只適用於化療禁忌的APL患者。
對於初診的APL患者，在誘導緩解治療階段，支援和其他相關治療對療效同樣十分重要[10]。一旦根據骨髓細胞形態學標準懷疑是APL，就應該作為急診處理，甚至於在分子學診斷結果出來之前，就可以開始ATRA和支援治療。這是因為，事實上，有很大一部分的APL患者在疾病診斷期間、抗白血病治療之前和誘導治療初期，會產生致命的出血。因此，快速給予支援治療可以逆轉發展中的凝血異常，減少出血發生。這主要包括大量輸注新鮮冰凍血漿和/或纖維蛋白原，以及大量血小板，使得纖維蛋白原水平維持在1.5g/L、血小板在30-50×109/L，直至凝血異常的臨床和實驗室表現消失。而肝素、氨甲環酸或其他抗凝抗纖溶治療減少出血風險的作用仍不確定。
此外，在使用ATRA和ATO治療的患者中，要注意預防和治療所謂“APL分化綜合症”，在症狀出現早期應靜脈予以地塞米松10mg，每日兩次。只有在症狀嚴重時，才考慮暫時停用ATRA或ATO。
（二）緩解後治療
誘導治療後進行至少兩次蒽環類藥物為主的化療，可以使分子學緩解率達到90-99％，因此，該方案成為鞏固治療標準方案[10]。目前，有人提出，根據復發風險，設計個體化方案，調整鞏固治療強度，但尚有爭議[11]。
在化療鞏固之外，兩個獨立協作組――義大利GIMEMA研究小組[12]和西班牙PETHEMA研究小組[13]回顧性研究結果顯示，鞏固化療期間使用15天標準劑量ATRA(成人45mg/m2/d，兒童25mg/m2/d)，療效明顯提高，提示聯合化療的協同作用。同時，對於高危組患者在鞏固階段增加蒽環類如IDA的劑量和加用ATRA有利於進一步提高總體生存率。此外，GIMEMA研究小組的研究結果提示，在高危組中使用阿糖胞苷對鞏固治療也有益處。
ATO在初診APL患者緩解後治療中的作用，不僅是以ATO鞏固經誘導已達CR的患者、減少甚至去除化療，同時也是為了增強以ATRA為主的聯合化療的療效。雖然各項研究均表明，ATO具有顯著的抗白血病作用，但目前建議ATO的鞏固治療仍僅限於臨床研究和化療禁忌的患者，除某些特殊情況，如無法承擔標準化療費用等[14]。
（三）維持治療
維持治療對APL是必需的。歐洲APL組、英國醫學研究會（MRC）等世界上多個實驗小組研究表明，誘導方案中ATRA的應用對CR和長期生存是必要的，特別是對於初診白細胞數小於10×109/L的APL患者，ATRA持續用至CR是必要的；與此同時，尤其是對於老年或初診時伴高白細胞數的患者採取含ATRA的維持治療將有助於減少復發和延長生存。目前推薦的維持治療的方案為ATRA45mg/m2，每3個月用15天，加6-MP50mg/m2?d和MTX15mg/m2?w，共歷時2年[15]。
（四）復發後的挽救性治療
目前，ATO被認為是復發挽救治療的最佳方案，但ATO誘導第二次緩解後的最佳鞏固方案還不明確，包括重複ATO、聯合化療和造血幹細胞移植(HSCT)。HSCT目前已不作為一線治療手段，除非少數患者在鞏固治療末期持續存在微小殘留病灶。然而，HSCT對於第二次完全緩解的患者至關重要，即ATO挽救性治療後PCR仍陽性，如果有HLA位點相合的供者，首選異基因骨髓移植[16]。另外，偶聯的抗CD33單抗(gemtuzumabozogamicin)在復發APL治療中的療效仍未確定。
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