甲狀腺激素抵抗綜合徵也稱甲狀腺激素不應症或甲狀腺激素不敏感綜合徵，1967年由美國Refetoff首先報道，故又稱Refetoff綜合徵。本病多數以家族性發病為特點，少數呈散發性。大都在兒童和青少年發病，年齡最小的為新生兒，男女性別均可患病臨床表現血清遊離T4 (FT4)和遊離T3 (FT3)持續升高，同時促甲狀腺激素(TSH)正常，患者沒有藥物、非甲狀腺疾病和甲狀腺激素轉運異常的影響。最特異的表現是給以患者超生理劑量甲狀腺激素後，不能抑制升高的TSH下降到正常水平，同時也沒有外周組織對過量甲狀腺激素的反應。其病因可能為甲狀腺激素受體或受體後缺陷使甲狀腺激素作用減低，產生一系列的病理生理和臨床表現。
流行病學
SRTH至今國外已報道500餘例，中國報道例數較少。由於甲狀腺激素抵抗常常是先天性疾病，在出生時就有表現，常規篩查新生兒甲狀腺功能，可以發現這種疾病。關於SRTH確切的發病率不清楚，雖然甲狀腺疾病女性多於男性，但SRTH在男女性別是相等的。由於甲狀腺激素抵抗多數是基因突變和遺傳有關家族性發病佔75％～85％，散發病例佔15％～25％，真正後天獲得性SRTH是極罕見的，有些作者對一些後天性獲得性SRTH報道提出質疑。從遺傳特徵來說，SRTH屬於常染色體顯性遺傳，文獻中只有一個家庭病例報道是隱性遺傳。如果患者合併兩個基因突變，則病情是嚴重的抵抗，也有報道同卵雙生子同時有SRTH。
病因
SRTH的確切病因不清楚，絕大多數是由於甲狀腺激素受體基因發生突變。最常見的是甲狀腺激素受體基因核苷酸發生變化或者缺失，使甲狀腺激素受體的氨基酸順序發生變化，導致受體結構和功能的變化，對甲狀腺激素髮生抵抗或不敏感;其次為甲狀腺激素受體數目減少，導致甲狀腺激素作用減弱;還有甲狀腺激素受體後作用發生障礙也可引起SRTH。
最常見的為甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors,TRs)β型功能區配體結合缺陷，基因位於第3號染色體的短臂上;其次為甲狀腺激素受體親和力減低。由於抵抗程度不同，臨床表現不同，對甲狀腺激素敏感的器官的臨床表現突出。如果心臟對甲狀腺激素抵抗較輕，患者表現心動過速等。
甲狀腺激素抵抗主要是T3核受體缺陷，體外培養的淋巴母細胞也表現對甲狀腺激素抵抗，研究證明患者外周血淋巴細胞T3核受體和T3的親和力只為正常對照組的1/10;也有作者證明患者淋巴細胞結合甲狀腺激素的Ka值是正常的，但結合容量減低;還有的患者淋巴細胞T3核受體正常，但其他組織如垂體、肝臟、腎臟、心臟存在T3核受體缺陷。
甲狀腺激素受體TR-α和TR-β基因分別位於第17染色體和第3染色體上。全身性SRTH的研究發現，T3核受體區的β基因發生了點突變，即甲狀腺激素受體β基因中有一個核苷酸被另一個核苷酸代替，從而導致甲狀腺激素受體中相應位置的氨基酸被另一個氨基酸取代使受體功能表現異常;或者數個鹼基對缺失;或者單個核苷酸缺失;或者核苷酸插入;或者發生數個鹼基複製等等。點突變出現在T3核受體和T3結合區的中部及羥基端，導致激素和受體親和力減低。患者多為雜合子，即只要有一條T3核受體β等位基因點突變即可發病，屬於常染色體顯性遺傳。也有少數全身激素抵抗的患者T3核受體β基因有大片丟失，即甲狀腺激素受體基因中一個編碼，氨基酸密碼子突變為終止密碼子，使表達的甲狀腺激素受體過早終止密碼子導致甲狀腺激素受體丟失了部分氨基酸，這種氨基酸缺失可以是單個，也可以是多個。出現在受體DNA結合區及T3結合區上，患者均表現純合子，即必須兩條等位基因同時發生基因缺失才會發病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。臨床上表現為多樣性，可能因為基因突變或缺失的多變性，而不是受體數量減少的多樣性而甲狀腺激素受體α基因突變很少有報道。
對選擇性垂體抵抗患者也發現有T3核受體β2基因突變，這種基因只分布在垂體和一些神經組織中，所以臨床僅僅表現垂體抵抗;另一種原因是垂體組織中使T4脫碘生成T3的特異性Ⅱ型-5’脫碘酶有缺陷，表現垂體組織抵抗。鏡下染色體沒有發現異常，異常發生在分子DNA水平。總之SRTH發病機制是在分子水平上，是一種典型的受體病。
有關SRTH患者的病理性改變報告很少，從一例患者肌肉活檢，電鏡下發現線粒體腫脹和甲亢相似。用甲苯胺藍染色面板成纖維細胞，光鏡下發現中度至重度異染粒，在甲減黏液性水腫面板也有這種細胞外異染物質沉積，在SRTH中這種表現可能是面板組織甲狀腺激素作用降低引起，甲狀腺激素治療並不能使SRTH患者成纖維細胞的異染粒消失。從活檢或外科手術取得患者的甲狀腺組織見到濾泡上皮有不同程度的增生，有些患者呈現腺瘤樣甲狀腺腫或者膠質樣甲狀腺腫或者正常的甲狀腺組織。
臨床表現
由於激素低抗的範圍不同，可以分成三類：
1.全身性甲狀腺激素抵抗綜合徵：垂體和周圍組織皆抵抗，由於低抗程度不同，又分為甲狀腺功能正常型(代償型)和甲狀腺功能減低型(失代償型)。
代償型病情較輕，臨床表現為甲狀腺功能正常，只是有不同程度的甲狀腺腫大和骨化中心延遲，血清T4、T3、FT4和FT3均升高，TSH增高或正常。TRH興奮試驗後，TSH分泌增加或正常，外源性給予大量T4或T3後，卻不能抑制TSH分泌。
失代償型特徵是血清甲狀腺激素升高並伴甲狀腺功能減低症的臨床表現如伴智力低下、甲狀腺腫大、第四掌骨短、先天性聾啞等，血清T4、T3、FT4和FT3均升高，但TSH正常。TRH興奮試驗後，TSH分泌增加，外源性給予大量T4或T3後，卻不能抑制TSH分泌。
2.選擇性外周組織對甲狀腺激素抵抗綜合徵：本病特徵為外周組織對甲狀腺激素抵抗，但垂體對甲狀腺激素不抵抗。臨床表現有甲狀腺腫大，無神經性耳聾及骨骺癒合延遲，血清T4、T3、FT4、FT3和TSH均正常，但伴有臨床甲狀腺功能減退症，給予大劑量甲狀腺激素可使病情好轉。因為化驗檢查其甲狀腺功能及TSH水平正常，因此臨床上對本型患者常常漏診或誤診。
3.選擇性垂體對甲狀腺激素抵抗綜合徵：本病特徵為垂體多有受累，對甲狀腺激素不敏感，而外周組織均不受累，對甲狀腺激素反應正常，臨床表現為明顯的甲亢症狀，血清TSH升高，卻無垂體分泌TSH瘤的存在。
本病由於組織對甲狀腺激素抵抗的程度和範圍不同，臨床上表現複雜多樣，以及一般醫院檢查條件所限或認識不足，因此，診斷常有延誤或漏診，診斷較為困難。凡是有甲狀腺腫大(多為Ⅰ度或Ⅱ度)，甲狀腺激素水平升高，臨床甲狀腺功能正常或有甲減表現者均應懷疑此病。如T4、T3升高，而TSH正常或升高，應做TRH興奮試驗，以進一步證實本病的診斷。如同時伴有家族性發病，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延緩，點彩狀骨骼，先天性聾啞過氯酸鹽試驗陰性及TGAb及TMAb(TPOAb)陰性等，則為較典型的SRTH。
甲狀腺激素抵抗綜合徵需與下例疾病相鑑別：
1.甲狀腺性甲亢：患者的T4、T3、FT4和FT3都是升高的，而TSH顯著受抑制;SRTH的TSH是正常或升高的; SRTH患者的性激素結合球蛋白是正常的，而甲亢患者的性激素結合球蛋白是升高的。
2.垂體性甲亢：垂體TSH腫瘤致甲亢的TSH不但升高，而且不受TRH的興奮刺激，顱腦CT和MRI的檢查可發現病灶，對診斷有幫助。
3遺傳性或獲得性甲狀腺結合球蛋白增多症：甲狀腺結合球蛋白增多可以引起T4和T3升高，但FT4和FT3是正常的。
治療
SRTH臨床表現有所區別，故治療不同。未來可採用基因治療，目前治療應注意以下幾個問題：
1.是否應用抗甲狀腺藥物治療 已知SRTH並不是由於甲狀腺激素水平升高所致，而是受體(T3核受體)對甲狀腺激素不敏感，血中甲狀腺激素水平升高並具有代償意義。使用抗甲狀腺藥物人為地降低血中T3、T4水平可能加重甲減表現，促進甲狀腺腫加重，並促進TSH分泌增多與垂體分泌TSH細胞增生與肥大，尤其是兒童甲減對生長髮育不利，所以不主張採用抗甲狀腺藥物治療。只有對部分靶器官不反應型患者，可在觀察下試用抗甲狀腺藥物治療，如療效不佳，及時停用。對於垂體性SRTH應控制甲亢症狀，可應用抗甲狀腺藥物或131Ⅰ治療等。
2.甲狀腺激素治療問題 可根據病情與型別應用及調整，全身性SRTH患者一般不需甲狀腺素治療，甲減型可採用T4及T3治療，尤其是對嬰幼兒及青少年有益，可促進生長髮育，縮小甲狀腺腫及減少TSH分泌，一般採用左甲狀腺素鈉(L-T4)片，每次100～200μg，2次/d，應用T3製劑也有療效。對於外周組織SRTH應給予較大劑量的甲狀腺製劑可使病情好轉。
3.糖皮質激素治療 糖皮質激素可減少TSH對TRH的興奮反應，但SRTH患者是否有反應尚無統一意見，有人採用地塞米松，每次2～3mg，4次/d， 溴隱亭每天2.5mg及右甲狀腺素鈉(不是L-T4)片每次2mg，2次/d，發現療效甚好，但不宜長期應用，地塞米松的副作用較大。
預後及預防
SRTH是遺傳性受體疾病，尚無特效治療方法，由於其臨床分類不同，治療反應多不一致，大多數臨床學家普遍認為垂體性SRTH的療效較好，而部分靶組織對SRTH的治療較困難。由於SRTH早期診斷多有困難，故對新生兒有家族史者應進行全面檢查，尤其是對智力低下聾啞和體型異常的患者更應注意。SRTH絕大部分屬常染色體顯性遺傳對於育齡婦女有家族史者應進行教育，最好是計劃生育或節育。
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