接受口服抗病毒藥治療的慢性乙型肝炎患者總是在擔心耐藥問題。這種擔心的確不無道理，在核苷類藥物治療慢性乙型肝炎的過程中，耐藥是一個極為重要的問題。與未發生耐藥的患者比較，耐藥不僅可導致疾病進一步進展，並可增加發生肝功能失代償和肝細胞癌的風險；還會加大後續治療的難度，增加長期治療的醫療成本。
從機制角度看，核苷類耐藥幾乎是無可避免的，因為這是病毒為逃逸藥物壓力而發生的一系列適應性突變。我國用於治療慢性乙型肝炎的最常用核苷類藥物有4種：拉米夫定、阿德福韋、替比夫定和恩替卡韋。這些藥物有不同程度的耐藥。根據現有臨床試驗資料，對於初治慢性乙型肝炎，拉米夫定治療1年的耐藥率為24％，治療5年的耐藥率高達70％。替比夫定治療2年，HBeAg陽性和陰性患者的耐藥率分別為25％和11％。阿德福韋治療5年HBeAg陽性和陰性患者的累積耐藥率分別為42％和29％。恩替卡韋的耐藥率較低，3年耐藥率約為1.5％。在我國，耐藥問題更為嚴重，這主要是由不規範治療，包括隨意換藥、頻繁加藥等造成的。
通常，耐藥的第一個表現為病毒學突破，接著是生化學突破，也就是本來已經轉陰的HBV DNA重新上升，已復常的轉氨酶又重新升高。但是，要注意的是，不是所有的病毒學突破都是耐藥有引起的，所以還要做耐藥檢測，如果檢出耐藥就可以確診。
病毒基因型突變的發生早於生化學突破幾個月，因此，早期發現耐藥並及時處理可避免肝炎發作。在依從性良好的患者中，一旦發現病毒升高，應立即患者的依從性是否存在問題，並在1個月後複查病毒，有條件的可進行基因型耐藥檢測。當檢出耐藥或證實出現病毒學突破時，應立即給予挽救治療。
耐藥的治療方案是加用無交叉耐藥的抗病毒藥（具體方案見下表），將多藥耐藥的風險降至最低。另外，耐藥患者還可以考慮聚乙二醇干擾素治療。
抗病毒耐藥挽救治療
病友需要注意，雖然挽救治療可以較好的抑制耐藥株的複製，但同時也有增加多藥耐藥的風險。因此，要解決耐藥問題，更重要的是在初始治療時慎重選擇，可優先考慮有限療程的聚乙二醇干擾素治療，如果選擇核苷類治療，應儘量選擇高效、低耐藥的核苷類藥物。
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