乳腺癌的內分泌治療
一、乳腺癌內分泌治療的理論依據和適應物件
乳腺癌的內分泌治療始於1896年Beatson用卵巢切除治療晚期乳腺癌，至今已有上百年的歷史。乳腺癌的內分泌治療在腫瘤的內分泌治療中最為成熟和卓有成效。
體內雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細胞增生的主要因素。雌激素在絕經前主要由女性的卵巢分泌，絕經後由腎上腺和部分脂肪組織分泌。乳腺細胞中存在雌激素和孕激素受體，這些受體使得乳腺組織隨著激素水平而增生。
研究表明，大約，2/3的乳癌細胞含有一定量的雌激素受體(estrogen receptor, ER)，這類乳癌稱為ER雌激素受體陽性乳腺癌;40-50％的乳癌含有孕激素受體(progesterone receptor, PR)，這類乳癌稱為PR孕激素受體陽性乳腺癌。ER雌激素受體或PR孕激素受體陽性乳腺癌對激素治療敏感。
目前認為，內分泌治療的適應物件為ER或PR孕激素受體陽性，腫瘤生長緩慢，術後無病生存期較長，伴或不伴骨和軟組織轉移，無症狀的內臟轉移以及既往內分泌治療有效的乳腺癌患者。
二、乳腺癌內分泌治療的機制
臨床採用的阻滯雌激素作用或降低雌激素水平的方法，依據其機制主要分為如下。
1、雌激素拮抗劑療法 雌激素拮抗劑對激素水平無影響，它通過結合或阻滯癌細胞中的ER雌激素受體來阻止雌激素的作用。這種療法適用於癌腫已切除的ER雌激素受體陽性乳癌患者。儘管已沒有腫塊被檢查出來，乳癌細胞仍有可能擴散至身體其他部位繼續生長並威脅生命。因此，這些患者常需要輔助治療以殺死擴散的癌細胞。對於ER雌激素受體陽性的乳癌患者，內分泌治療常單獨或與化療聯合作為輔助治療。
2、降低雌激素水平療法 主要通過手術或非手術方法來減少雌激素生成從而降低雌激素水平。此種療法適用於手術後殘餘癌腫患者或術後數月或數年復發的癌症患者。
1、他莫昔芬(三苯氧胺)
他莫昔芬是雌激素拮抗劑中應用最早、最多的一種，它與雌二醇競爭受體形成Tam-受體複合物，以降低癌細胞的活性，使腫瘤細胞停滯於G1期，減少S期比例，且促進白細胞介素2的生成，提高自然殺傷細胞和巨噬細胞的細胞毒作用。他莫昔芬常於術後應用5年，能減少ER雌激素受體陽性乳癌的複發率(近年文獻報道減少31％)，也可用於已發生轉移的乳癌患者。他莫昔芬療效穩定，毒性低，失敗後改用其他藥物仍有25％-30％的療效，故常作為一線藥物。他莫昔芬可增加子宮內膜癌的發生率，這種癌常在早期被發現且部分可通過手術切除治癒;還可增加子宮肉瘤的發生率，若患者服用他莫昔芬期間出現異常陰道出血，要立即做相關檢查;其他副作用包括血液凝固、體質量增加、面部潮熱、情緒波動，偶見早年白內障。對於大多數乳癌患者，服用他莫昔芬利遠大於弊。
2、託瑞米芬(法樂通)
作用機制、療效與他莫昔芬相似，引起子宮內膜癌的概率很小，適用於治療絕經後婦女雌激素受體陽性(或)不詳的轉移性乳腺癌。常見的不良反應為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、噁心、皮疹、瘙癢、頭暈及抑鬱。這些不良反應一般較為輕微，主要因為託瑞米芬的激素樣作用。
3、氟維司群(fulvestrant)
氟維司群是一種新型的藥物，通過減少雌激素受體數量來阻止雌激素的作用。它對他莫昔芬治療無效的乳癌患者仍有效。每月肌肉注射1次，不良反應為面部潮紅、輕度噁心和疲勞。
4、雷洛昔芬(raloxifene, evista)
雷洛昔芬是一種研究正熱的新藥，它是一種選擇性雌激素受體調節物。它還用於治療骨質疏鬆症，因為它有類似雌激素的增強骨質的作用。根據NSABP的STAR試驗，絕經後小葉原位癌患者使用雷洛昔芬可減少發生浸潤癌的危險。
5、芳香化酶抑制劑
芳香化酶抑制劑的作用機制是，絕經後婦女的雌激素70％以上系腎上腺產生的雄激素前體經芳香化酶作用而生成，約70％患者的腫瘤組織中芳香化酶的活性高於周圍組織，芳香化酶抑制劑能阻斷95％-98％的芳香化酶活性，從而降低體內雌激素水平。這類藥物主要用於雌激素受體陽性的絕經後患者，最新的美國國家綜合癌症網路2007年指南強調這類藥物不應用於卵巢仍有功能的患者。第1、2 代芳香化酶抑制劑副作用較大，療效較差，現已不用，現今主要應用第3 代藥物如來曲唑(弗隆)、阿那曲唑(瑞寧得)和依西美坦等。許多新近研究表明，芳香化酶抑制劑向他莫昔芬的傳統地位發起了強大挑戰。芳香化酶抑制劑很少引起子宮內膜癌和子宮肉瘤，但骨質疏鬆和骨折的發生率升高。因此，對於長期應用此類藥物的患者，建議服用鈣劑和維生素，並適當進行體育鍛煉。
6、孕激素
孕激素的作用機制是抑制下丘腦促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡激素和促黃體生成素分泌以及誘導肝α-還原酶以加速體內雄激素降解從而減少雌激素合成。它與PR孕激素受體結合後競爭性抑制雌二醇與ER雌激素受體的相互結合。孕激素藥物主要有甲孕酮和甲地孕酮。孕激素類藥物適用於絕經後人群，復發轉移乳腺癌的解救治療，對他莫昔芬治療失敗的患者仍有效。對全身狀況差、虛弱或食慾不振的骨轉移為主的患者，孕激素可作為一線藥物。孕激素副作用主要是肥胖、體液瀦留、高血糖和高血壓。
7、促性腺激素釋放激素類似物
性腺激素釋放激素類似物有戈舍瑞林和亮丙瑞林，用於雌激素受體陽性的絕經前患者，與他莫昔芬聯用可增加其療效。主要副作用是面部潮熱、頭痛、性慾降低、陰道乾燥和骨鹽密度降低等。
沒有一種單一的內分泌療法對所有的雌激素受體陽性或孕激素受體陽性乳腺癌患者均有效，因此為患者選擇最合適的內分泌療法極為重要。醫師需要依據患者的性別、月經狀況(是否絕經)、年齡、身體狀況(是否合併其他疾病)、內分泌治療史(及是否有激素抵抗)、腫瘤分化程度以及乳癌表達特殊蛋白及基因的水平來綜合抉擇。
加拿大學者新近研究發現，芳香化酶抑制劑來曲唑對男性乳腺癌(特別是進展期乳腺癌)療效顯著。還可採用睪丸切除術治療男性乳腺癌。
他莫昔芬仍是絕經前受體陽性女性患者的首選，而新觀點認為，對絕經後受體陽性女性患者，首選方案是先用他莫昔芬2-3
年再換用芳香化酶抑制劑，完成5年內分泌治療，或單用芳香化酶抑制劑5年。研究表明，>75歲的雌激素受體陽性女性患者首選他莫昔芬，而>85歲的女性患者則各種內分泌治療療效均有限。在他莫昔芬治療後復發的乳腺癌最好用芳香化酶抑制劑或氟維司群。
2007年美國國家綜合癌症網路指南中，關於晚期復發轉移乳腺癌的內分泌治療策略，較既往無新的更改;而關於受體陽性早期乳腺癌的內分泌治療，第3 代芳香化酶抑制劑已成為絕經後乳腺癌的一線選擇之一。
目前關於激素抵抗效應方面的研究成為熱點，激素抵抗指部分乳腺癌對一種或幾種激素治療不敏感。研究闡明，乳癌組織高表達雌激素受體-α(雌激素受體有α和β兩種異構體)或AIB1蛋白(ER雌激素受體-α強制蛋白)或HER2/neu(一種致癌基因)與乳癌對他莫昔芬和氟維司群抵抗密切相關，此類乳腺癌患者應避免使用他莫昔芬類藥物。
通過阻滯選擇性生長因子受體訊號來克服激素抵抗效應正在研究之中，為這類患者選用他莫昔芬類藥物提供了希望。
雖然如來唑(P024)研究證明來曲唑對HER2過表達的乳腺癌患者有效，但是大部分專家認為還不宜應用HER2狀態來指導內分泌治療方案的設計。
總之，為患者選擇合適的內分泌治療方案需要綜合許多因素來決定，這也是目前研究的一個新方向，並且在今後一定時間內醫師的建議將會隨著後續的研究結果而變化。
(1)卵巢切除術(去勢術)
乳腺癌的生長與卵巢的內分泌功能有關.因此消除雙側卵巢功能便成為治療絕經前或絕經1年左右的晚期或複發性乳腺癌的一項重要的內分泌療法。卵巢切除有效與否主要取決於乳腺癌是否是雌激素依賴性的，只有雌激素依賴性的乳腺癌才是卵巢切除的適應症，否之療效不會明顯，臨床上一般把乳腺癌腋窩淋巴結有轉移或平常來月經時乳房明顯脹痛視為雌激素依賴性。絕經後和年輕的病人不適合作預防性卵巢切除術。
對於全身條件差，難以耐受手術者，可採用放射去勢術。採用該法首先應根據卵巢的解剖位置確定它的體表投影。如果子宮的位置正常，卵巢的體表投影在仰臥仿臍與骸前上棘連線的中點與恥骨聯合中點連線的中點：如果子宮位置異常可依據子宮的位置作相應的調整。一般認為兩種去勢術的療效相當，但手術切除卵巢效果更加可靠徹底，顯效時間也較快;而放射去勢顯效時間要延至6―8周，若8周後無效視為失敗。放射去勢的效果可用陰道塗片檢查加以判斷。放射去勢消除卵巢功能的效果也不是永久性的，約有l/3的病人在放射去勢後仍有月經。故對晚期乳腺癌病人除非不能耐受手術.如需去勢應首先選擇卵巢切除術。
近年來，有研究者利用戈舍端林等藥物來達到類似卵巢切除的作用並取得了良好的療效。戈舍瑞林為十肽化合物，屆於促黃體激素釋放激素類似物，在體內可以與垂體促黃體激素釋放激素(LHRH)的受體結合，形成可逆性LH、FSH分泌受抑制，全而抑制卵巢功能，使絕經前女性體內雌激素水平達到絕經後水平，從而抑制了雌激素對乳腺癌生長的促進作用。戈舍瑞林的副作用較少，主要有：燥熱、陰道分泌物增多、陰道炎、性慾減遲或亢進、頭暈等。目前可以認為戈舍瑞林是絕經前乳腺癌病人的安全、有效、可逆的卵巢功能抑制藥物。
無論是採取手術去勢、放射去勢，還是藥物去勢，均可減少絕經的雌激素受體陽性乳腺癌病人的複發率和死亡率。
(2)腎上腺切除術
絕經後的女性體內雌激素的主要來源為腎上腺分泌的前體。切除雙側腎上腺治療晚期乳腺癌的目的在於消除部分激素。一般說來，乳腺癌病人在行雙側卵巢切除後可使病情緩解數月到數年，此後血中的雌激素水平又開始升高，其中小部分是腎上腺分泌的雌二醇，大部分是腎上腺分泌的雄激素前體雄烯二酮，後者在周圍組織中在芳香化酶的作用下轉變成雌激素。因此對卵巢切除有效的病人此時若再行雙側腎上腺切除，可使病情第二次或得緩解，有效中可達40％―50％。絕經前女性在做腎上腺切除術前必須做雙側卵巢切除術。
(3)垂體切除術
乳腺癌性垂體切除術療效比較好的是有胸膜、肺、骨骼轉移者，軟組織轉移者次之，而肝轉移、中樞神經系統轉移及肺內瀰漫性淋巴管浸潤的病人效果不明顯。垂體切除後需要補充糖皮質激素、甲狀腺素和垂體加壓素。行垂體切除的病人可以不必再行腎上腺切除術，反之亦然。腎上腺切除術與垂體切除術的療效大致相同。
(4)睪丸切除術
男性乳腺癌在臨床上比較少見，一般只佔乳腺癌總數的1％左布，男性乳腺癌的平均發病年齡高於女性。男性乳腺癌的治療與女性基本相同，即應做乳腺癌根治術以及術後包括放射治療、化學治療、內分泌治療等在內的綜合治療。內分泌療法主要採用消除激素的方法，晚期也採用附加激素及激素聯合化療。消除激素療法包括雙側睪丸切除術、腎上腺切除術和垂體切除術，其中以雙側睪丸切除術的療效為最好，對於晚期男性乳腺棉病人有效率可達60％―70％。對所切除的標本應做雌、孕激素受體的測定，以便指導下―步治療。
哪些患者適合做內分泌治療?
目前認為，內分泌治療的適應物件為ER或PR孕激素受體陽性，腫瘤生長緩慢，術後無病生存期較長，伴或不伴骨和軟組織轉移，無症狀的內臟轉移以及既往內分泌治療有效的乳腺癌患者。
什麼時間進行內分泌治療合適?
對於受體陽性的乳腺癌患者目前主張大多數病人需要化療聯合內分泌治療。然而以往在兩種治療的使用時間上爭議較大，近年來一項大規模的臨床試驗結果表明，內分泌治療應當在化療和放療結束後即開始，一方面可以提高乳腺癌病人的生存期，另一方面可以增加化療效果。
不同的內分泌治療方案持續時間也不同，對於常用的三苯氧胺(他莫昔芬)進行術後輔助治療的持續時間應當是5年。臨床試驗表明服用5年三苯氧胺較2年效果好，2年好於1年，但是延長至10年，卻與服用5年的療效無差別，靜脈血栓以及子宮內膜癌的發病率卻有上升。因此，目前推薦三苯氧胺應該連續服用5年。
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