1、抗癲癇藥物治療的一般原則
1.1 早期治療原則：反覆癲癇發作將導致新的腦損傷，早期治療成功率高，可避免腦損傷的進一步加重。但在應用抗癇藥之前必須明確患者是否為真正的癲癇患者;患者癲癇的所屬型別;還要儘可能明確引起患者癲癇的原因。只有明確了這三個問題才能對患者採取正確的治療。一些久治不逾甚至病情不斷髮展的“癲癇”患者有些最終被發現為非癇的假性發作患者,也有些是因為對癲癇的發作型別沒有做出正確的診斷所致。對僅有1次發作,腦電圖正常者,可以暫不用藥,注意觀察。對於1a內有2次以上發作或僅1次發作,但腦電圖有癇樣放電、既往有高熱驚厥史或有癲癇發作家族史的病人,應早期用藥治療。
1.2 首選用藥原則：根據不同發作型別，選用不同藥物是癲癇治療能否有效的重要因素。全身強直陣攣發作(GTCS),3歲以內首選卡馬西平,3歲以上首選丙戊酸。陣攣、嬰兒痙攣,Lennox-Gas-taut(L-G)綜合徵，首選氯硝西泮,次選丙戊酸。失神首選氯硝西泮或丙戊酸。顳葉癲癇、侷限性癲癇，首選卡馬西平。新生兒驚厥，首選苯巴比妥。植物神經性發作，首選山莨菪鹼、硝苯地平。良性侷限性癲癇，首選苯巴比妥或丙戊酸。部分性發作單純和複雜部分性發作首選卡馬西平(CBZ)。癲癇持續狀態首選地西泮。
1.3單一用藥原則：藥物在體內吸收、轉運與分解代謝過程中,可能互相影響。血藥濃度監測表明,多種抗癲癇藥物聯合應用時,相互之間易產生複雜的作用,可能升高或降低某種藥物濃度,影響療效,甚至引起或加重不良反應。故有作者認為抗癲癇藥物的相互作用,是治療過程中療效下降或產生毒性反應的主要因素。藥物在體內互相影響的機制,有肝酶誘導作用、肝酶抑制作用、肝酶競爭性抑制作用和競爭血漿蛋白結合點等。因此,熟悉不同抗癲癇藥物相互配伍後可能出現的血藥濃度變化是十分重要的。儘可能的單一用藥。
1.4用藥劑量個體化 一般按照體重計算抗癲癇藥物劑量,兒童劑量常常大於成年人。抗癲癇藥物使用應從小劑量開始,在開始階段可以半量或1/3量使用1wk,如無特殊反應,則逐漸增量至控制發作又不出現不良反應為宜,這樣可減少或避免發生不良反應。應注意不同抗癲癇藥物的半衰期,一般在給予有效劑量後大約5～7個半衰期,即可達到穩態血藥濃度。抗癲癇藥物耐受性個體差異較大,故劑量應因人而異。有條件時應定期測定血藥濃度,應注意部分病人血藥濃度雖然低於“有效濃度”,但發作已被控制,就不必強行加量;反之,有的病人需要高劑量及高濃度才能控制發作,此時只要無不良反應,也不必減量。因此應該依血藥濃度並結合臨床情況來調整藥物劑量。
1.5聯合用藥原則：最好不聯合用藥。因為AEDs之間的相互作用目前認識還不深入。必要時可以聯合用藥。原則：首先是根據發作型別，其次是要考慮藥物作用機制;再次是要考慮藥物間相互作用少。藥物聯用時一般採用一種傳統抗癇藥和一種新型抗癇藥聯合應用。一般情況下聯用藥物不宜超過3種。常用的聯合用藥方案:
(1)卡馬西平/苯妥英鈉+丙戊酸鈉/加巴噴丁/託吡酯;
(2)丙戊酸鈉+拉莫三嗪/噻加賓;
(3)拉莫三嗪+丙戊酸鈉/託吡酯/噻加賓;
(4)丙戊酸鈉/拉莫三嗪+託吡酯;
(5)卡馬西平/加巴噴丁+噻加賓。
1.6長期治療原則：大多數需要2-5 年的長期治療，有些發作型別可能是終生治療。
1.7換藥原則:患者經過一段時間的規範治療,且血藥濃度達到了目標範圍但療效不佳,則可考慮換藥。換藥時要遵循一定的原則,換藥不當則可加重發作,甚至誘發癲癇持續狀態。換藥時要遵循的原則為:換藥時切忌驟然停用原藥,需在加用的藥物達到穩態血藥濃度後,再遞減原藥。原藥逐步減量至停藥至少需10～15天,不宜一增一減同時進行。若患者對某種抗癲癇藥物產生了嚴重的不良反應,則應立即停藥。此時可使用地西泮作為撤換期的替代藥物,以免因原藥血濃度急劇下降,導致癲癇發作次數增加。
1.8增、減、停藥原則：原則上是緩慢進行(漸加或漸減)，尤其是考慮終止治療。停藥及減量注意事項：經過正規的抗癲癇治療，可以使約80％癲癇患者的發作得到很好的控制，此時可以根據情況減少抗癲癇藥物的用量，抗癲癇藥物減量以及停藥的原則如下：
①禁止突然停藥。
②末次發作後3～5年可逐漸減量。
③減量期應該足夠長，需要半年至一年的時間，每次減少一小部分的用量，穩定一段時間後再進行下一次減量。一部分患者不能停藥，停藥後癲癇會再發，所以應該恢復減量前的用藥水平。
1.9藥物監測 ：濃度監測，效度監測及毒副作用監測。
1.10注意不良反應 癲癇的藥物治療需要維持幾年甚至終身,在此過程中,可能發生各種急性或慢性毒性反應:
(1)與劑量有關的反應常見的是神經系統與消化系統症狀,如噁心、嘔吐、納差、頭暈、嗜睡、眼球震顫、共濟失調、意識障礙、癲癇發作加重或肝功能損害。常與起始劑量較大、加量過快或過量中毒有關,適當調整劑量即可緩解。
(2)與個體特異質有關的反應如皮疹、白細胞減少、血小板減少。偶見再生障礙性貧血、剝脫性皮炎和肝中毒等。這類反應與藥物劑量無關,難以預測,嚴重者可導致死亡,故一旦發生應立即停藥。
(3)致畸作用常見的畸形是脣裂、顎裂、腦脊膜膨出、脊柱裂、精神發育不全、心臟和骨骼畸形等。故臨床上應始終注意密切觀察,定期測定血藥濃度、血常規和肝功能等,及時發現、及時處理。
2、抗癲癇藥物介紹
2.1 一線抗癲癇藥物
2.1.1 苯巴比妥 1912年起用。它一方面增強γ-氨基丁酸(GABA)這一主要抑制性神經遞質的作用,與GABA體結合,延長氯通道的開放,促進CI-內流,另一方面又減弱興奮性神經遞質穀氨酸的興奮作用。故大劑量時有止驚作用,每日3～6mg/kg,晚上睡前1次口服。對強直-陣攣發作、侷限性發作、熱性驚厥等均有良效,對失神發作、顳葉癲癇、嬰兒痙攣療效差。癲癇持續狀態時用10mg/kg靜滴或肌注能迅速達負荷量,以後給上述維持量。有效血濃度15～40mg/L (50～130μmol/L),半衰期96±12 h,14～21 d達血穩態。
2.1.2苯妥英鈉 1938年起用。它可抑制神經細胞膜上的鈉通道,減少Na+內流,也能抑制鈣通道Ca2+
內流,降低興奮性而止驚。對年長兒強直-陣攣發作、侷限性發作有效,對肌陣攣、失神無效。每日5～10 mg/kg,分2～3次飯後口服。有效濃度為10～20mg/L(40～80μmol/L),半衰期13～46 h,5～7 d達血穩態。癲癇持續狀態無效時,可每次靜滴10 mg/kg。
2.1.3卡馬西平 1978年起用。它能降低膜上Na+,Ca通透性,增強GABA抑制作用而止驚,是廣譜抗癲癇藥。對顳葉癲癇、強直-陣攣發作及侷限性發作效果好,對失神、肌陣攣,L-G綜合徵、嬰兒痙攣、熱性驚厥無效。每日10～20mg/kg,分2次口服。有效血濃度4～12 mg/L (15～45μmol/L ),半衰期8～20 h,5～10 d達血穩態。
2.1.4丙戊酸 1967年起用。有兩種鹽基即丙戊酸鈉和丙戊酸鎂,後者不易潮解,釋放佳,生物利用率高,且鎂離子可拮抗鈣離子加強鎮靜作用,因而鎂鹽優於鈉鹽。它能促進穀氨酸脫羥酶的活性,使穀氨酸更多的合成並抑制GABA轉氨酶對GABA降解作用,同時還可增加甘氨酸(另一種抑制性遞質)的濃度,故有止驚作用。每日20～40mg/kg,分3～4次,飯後口服。 另有糖漿0.2 g/5ml,緩釋片0.5 g/粒(可睡前1次服用)。有效血濃度50～100 mg/L(300～600μmol/L),半衰期6～15h,4d達血穩態。本品屬廣譜抗癲癇藥,對強直-陣攣發作、部分發作、失神、嬰兒痙攣、肌陣攣等以及不能確定型別者均有效,對侷限性發作效果不及卡馬西平。對癲癇持續狀態可選用靜脈製劑每次15mg/kg (每小時1 mg/kg )。
2.1.5氯硝西泮(氯硝安定) 1984年起用。它可與苯二氮卓BZD受體結合,增加Cl-通道滲透性,增強GABA抑制作用而止驚。屬廣譜抗癲癇藥,對失神、肌陣攣、嬰兒痙攣療效較好。每日0.05～0.2mg/kg口服。癲癇持續狀態可用靜脈注射,每次0.1 mg/kg或灌腸。有效血濃度20～60 mg/L (60～120μmol/L ),半衰期20～60 h5～14 d達血穩態。
2.1.6安定同類藥物有
①硝西泮 (硝基安定):作用只有氯硝西泮的1/5,每日0.5 mg/kg。
②地西泮:癲癇持續狀態時每次0.3～0.5 mg/kg,緩慢靜脈注射,作用最快1～3min起作用,注射過快尤其先用苯巴比妥鈉時易發生呼吸抑制,嬰兒甚至可發生呼吸驟停。
③勞拉西泮(氯羥安定):癲癇持續狀態時,每次0.05～0.1 mg/kg,靜脈注射,2～3 min起作用,90％以上有效。
2.2新型抗癲癇藥物
2.2.1託吡酯(妥泰,TPM):1995年首先投入英國市場，1999年在中國上市，是一種含有磺胺基團的單糖衍生物，結構上與傳統抗癲癇藥物迥然不同。實驗研究表明其具有多重抗癲癇作用機制，包括：
①阻斷電壓依賴性鈉通道;
②拮抗紅藻氨酸/AMPA亞型穀氨酸受體;
③通過非苯二氮機制增加GABA的活性;
④抑制碳酸酐酶;
⑤鈣離子通道阻滯。TPM口服吸收完全迅速，血漿蛋白結合率低(9％～17％)，半衰期長(19～23小時)，呈線性代謝動力學，酶抑制和酶誘導作用較弱，70％～97％以原型由腎臟清除。該藥首先被用於難治性部分性發作的新增治療取得了良好的療效後拓寬適應證，對全面性發作(除失神發作外)均顯現了較好的控制率。可喜的是對最頑固的Lennox-Gastaut綜合徵也顯示了一定療效。兒童以0.5mg/(kg・日)開始，每週增加1mg/kg，直至達到4～8mg/(kg・日)。最常見的不良反應是嗜睡、疲勞、泌汗障礙、眩暈、共濟失調、注意力不集中、找詞困難、認知障礙、情緒不穩、厭食、體重降低等，也可能發生個性改變和抑鬱症。不影響其他常用抗癲癇藥物血濃度，但苯妥英鈉、卡馬西平可降低妥泰血濃度40％。
2.2.2 拉莫三嗪(LTG) 品名為利必通。1991年首先在愛爾蘭上市，1999年進入中國市場。其抗癲癇機制主要為阻斷電壓依賴性鈉通道;穩定突觸前膜，抑制興奮性神經遞質的釋放。LTG抗癇譜較廣，加用或單藥治療對全面性發作和部分性發作均有效，尤其對失神發作(典型或非典型)及失張力發作有效，也可用於Lennox-Gastaut綜合徵、West綜合徵及其他頑固性癲癇。口服吸收快，血漿蛋白結合率55％，幾乎全部在肝臟代謝，無酶誘作用。兒童5～15mg/(kg・日)，均宜從小劑量開始，分2次服用，緩慢加量。當合用高蛋白結合以及具有酶抑作用的藥物丙戊酸時，應相應減少劑量;而與酶誘劑(卡馬西平苯妥英鈉苯巴比妥)合用時，應適當增量。不良反應有皮疹、睏倦、嘔吐和發作頻率增加，還有複視、共濟失調、頭痛、情緒障礙和攻擊行為等。皮疹發生率為10％，主要為斑丘疹，常發生在用藥後4周內，初始劑量過大時容易發生，與丙戊酸合用時發生率最高(22.8％)，兒童嚴重皮疹發生率為1:100，可出現嚴重血管神經性水腫。LTG不影響其他抗癲癇藥物代謝，但其他抗癲癇藥物可影響本藥，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平可使其半衰期降低為15小時，丙戊酸可明顯增加其半衰期(達59小時)。
2.2.3奧卡西平(OCBZ)又名氧醯氮，亦稱曲萊。由瑞士諾華公司開發，
1991年在丹麥首先上市，2004年進入中國。其化學結構與卡馬西平類似，為其10酮衍化物，因此具有相似的抗癇作用機制及抗癇譜。該藥本身雖無活性，但口服吸收後迅速代謝為主要的抗癲癇活性成分HCBZ。雖然只是結構的少許改變，因無酶誘作用，半衰期相對穩定藥物間相互作用較少見，調整劑量簡單。由於不經由環氧化物代謝，耐受性改善，嚴重不良反應顯著降低。臨床主要用於部分性發作的單藥治療或新增治療，療效與卡馬西平相當，對難治性癲癇也顯示了較好的療效，尤其可以改善精神症狀及認知。小兒維持量為30～50mg/(kg・日)，有效血濃度為75～125μmol/L，個體差異大。不良反應類似卡馬西平，但少見而且較輕，變態反應性皮疹罕見。
2.2.4加巴噴丁(GPB)美國輝瑞公司研製，1994年美國FDA獲准上市，是一種GABA類似物，作用機理尚不清楚。口服吸收迅速，不受食物的影響，基本不與血漿蛋白結合，不經肝臟代謝，無藥物間相互作用，耐受性好，因此有較好的藥代動力學特性;但抗癇譜較窄，適用於部分性發作及繼發性全身發作，而且對難治性癲癇部分性發作有效。兒童30～40mg/(kg・日)，最高可達100mg/(kg・日)。因半衰期短，宜分3～4次服用。不良反應少，主要有疲乏、頭暈、嗜睡，且與劑量有關。
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