原發性肝癌(PLC)以肝細胞癌(HCC)最為多見，是全球常見惡性腫瘤。據最近統計，全球2002年新發病例626,000例，其中我國患者高達55％。PLC在歐洲和美國，HCC的發病率也呈上升趨勢，是目前肝硬化患者的首位死因。近年來原發性肝癌特別是HCC的研究取得了矚目的進展。本文主要概述肝癌(以HCC為主)診斷和內科治療的進展。
一、肝細胞癌的診斷
肝癌的臨床診斷包括血清腫瘤標誌物和影像學檢查。目前應用於臨床的血清標誌物主要為甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白變異體(AFP-L3)和異常凝血酶原(DCP)。AFP仍是最常用的血清學指標。對肝炎肝硬化患者和其他特定群體，推薦每6個月進行AFP和超聲監測以早期發現HCC已獲得。迄今唯一報道的我國的隨機對照研究表明，對HBV感染者早期監測，無論肝硬化存在與否，均可提高根治治療的比例和療效。在發達國家，目前30％~60％的HCC病例可早期診斷，獲得根除治療。血清學標記物對HCC早期診斷的準確性不高。目前仍在研究的標誌物有酶和同工酶(谷氨醯轉肽酶II―GGTII，巖藻糖苷酶―AFU等)、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、高爾基蛋白73(GP73)等。此外，組織標記物可能為這些腫瘤提供了一個更全面的標準化診斷。全基因組DNA晶片或定量實時RT-PCR研究試圖鑑別早期HCC的標記物，如熱休克蛋白70(HSP70)、GPC3、端粒酶逆酶(TERT)、絲氨酸/蘇氨酸激酶15(STK6)和磷脂酶A2(PLAG12B)等。也有提出包含13個基因組合的指標，包括TERT、TOP2A和PDGFRA。最近報道，基因晶片產生的120個基因標記可鑑別HBV患者中的不典型增生結節和HCC。組織中的蛋白質組學研究迄今尚未發現可提供資訊的HCC標記物。近來已提出將3個基因組合(GPC3、LYVE1和survivin)作為早期HCC的診斷，在70多例標本中檢驗其準確性為85％~95％。因此，目前已經具備了診斷早期小HCC較為精確的方法，而基因晶片分析所檢出的新型標記物的有效性仍需驗證。
近年來，醫學影像學檢查手段的進步明顯，為臨床上PLC的診斷和制定治療方案提供了可靠的依據。超聲檢查為非侵入性檢查，其操作簡單、直觀準確、費用低廉，方便無創，廣泛普及，可用於肝癌的普查和治療後隨訪。特別是近年實時超聲造影的發展，其準確性已與CT和MRI相近，對於小肝癌的鑑別診斷具有重要的臨床價值，常用於肝癌的早期發現和診斷，對於肝癌與肝囊腫和肝血管瘤的鑑別診斷較有參考價值，而術中超聲直接在開腹後的肝臟表面探查，避免了超聲衰減和腹壁、肋骨的干擾，可發現術前CT、超聲檢查皆未發現的肝內小病灶。多層螺旋CT的解析度高，影象清晰穩定，CT增強掃描可清楚地顯示肝癌的大小、數目、形態、部位、邊界、腫瘤血供豐富程度，以及與肝內管道的關係；對門靜脈、肝靜脈和下腔靜脈是否有癌栓，肝門和腹腔淋巴結是否有轉移，肝癌是否鄰近組織器官都有重要的診斷價值，因此CT已經成為肝癌診斷重要的常規手段。特別是動態增強掃描可以顯著提高小肝癌的檢出率；肝動脈碘油栓塞3~4周後進行CT掃描也能有效發現小肝癌病灶。磁共振成像(MRI)具有很高的組織解析度和多引數多方位成像等特點，而且無輻射影響，是又一高效而無創傷性的肝癌檢查診斷方法。應用肝臟性MRI造影劑能夠提高小肝癌檢出率，對肝癌與肝臟局灶性增生結節、肝腺瘤等的鑑別亦有較大幫助；另外，對肝內小病灶的檢出、血管的情況以及腫瘤內結構及其壞死狀況等的顯示有獨到之處，可以作為CT檢查的重要補充。正電子發射計算機斷層成像-CT(PET-CT)既可由PET功能顯像反映肝臟佔位的生化代謝資訊，又可通過CT形態顯像進行病灶的精確解剖定位，並且同時掃描可以瞭解整體狀況和評估轉移情況，達到早期發現病灶的目的，同時可瞭解腫瘤治療前後的大小和代謝變化。選擇性肝動脈造影是侵入性檢查，同時進行化療和碘油栓塞還具有治療作用，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況，適用於其他檢查後仍未能確診的患者。
國外資料提示，直徑>2cm結節有一項影像學檢查陽性、1~2cm結節有2項影像學檢查陽性結果一致，即可確立診斷。然而，通過放射學或病理檢查難以確定直徑<1cm的微小結節。不典型增生結節與早期腫瘤間的鑑別，也是一個尚未解決的難題。不典型增生病灶中1/3將發展為惡性腫瘤，因此需定期進行影像學隨訪。
二、介入栓塞治療
對於不可切除的HCC，動脈栓塞是應用最廣的首選治療。在大血管供血的HCC，肝動脈栓塞可誘發大範圍壞死。動脈化療栓塞的部分緩解率可達15％~55％，並可顯著延緩疾病進展及血管。目前強調肝動脈栓塞化療應超選擇插管、MRI動態增強掃描評價腫瘤存活情況、適當延長治療間隔。薈萃分析顯示，栓塞/化療栓塞可延長HCC患者的期。肝功能代償、無症狀多結節腫瘤、無血管或肝外擴散的患者是最佳候選者，而肝功能損傷或肝功能失代償(ChildCPughB~C)的患者應予排除，因為缺血損傷可導致嚴重的不良事件。含阿黴素的緩釋顆粒的臨床II期試驗，獲得70％的客觀緩解率。使用131-I標記的碘化油或Y-90進行內照射已成為中晚期HCC病例的治療選擇，但需要進一步的III期試驗以瞭解該治療單獨或與索拉非尼標準治療對照的療效。
三、區域性消融治療
區域性消融治療包括瘤內無水乙醇注射(PEI)、射頻消融(RFA)、微波固化(MWCT)、高強度聚焦超聲(HIFU)、氬氦冷凍等方法。直徑小於3cm的腫瘤中超過80％經皮消融後達到完全緩解，然而，直徑3~5cm的腫瘤只有50％達到完全緩解。在接受PEI或RFA治療的HCC患者系列中，最佳結果是5年率達40％~70％。ChildCPughA、非手術治療的小腫瘤患者(預期獲得完全緩解)是PEI和RFA的理想候選者。國內的隨機對照研究表明，RFA與區域性肝切除術治療小HCC的率相似。較大腫瘤(3~5cm)、多發腫瘤(3個結節<3cm)、進展期肝功能損傷(ChildCPughB)患者的個體化治療是合理的。儘管這些治療獲得了較好的結果，但即使作為首選時仍不能取得與手術治療相同的緩解率和轉歸。有4項研究比較了RFA與PEI或經皮乙醇注射(PAI)，RFA組的區域性複發率無論是作為首要終點或次要終點，均顯著低於PEI或PAI組。由於乙醇擴散被腫瘤內纖維間隔和/或腫瘤包膜阻斷，從而削弱了該治療的根治效能，尤其是在>2cm的腫瘤中。相反，RFA所產生的能量可腫瘤凝固性壞死，產生一個非腫瘤組織的“安全環”，從而可消除未檢出的小衛星灶。RFA+PEI聯合治療的療效(腫瘤控制和長期)優於單獨RFA治療。
四、靶向治療
研究表明，肝細胞癌組織中表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等訊號傳導通均呈高表達，在肝細胞癌的發生發展程序中起重要作用，因而是肝癌治療的潛在靶點。索拉非尼(Sorafenib)是一種口服多激酶劑，一方面通過靶向作用於Raf/MEK/ERK訊號傳導通中的Raf激酶阻斷腫瘤細胞增殖，另一方面靶向作用於VEGFR-2/-3和血小板衍生生長因子受體βPDGFR-β酪氨酸激酶而發揮抗血管生成效應。歐美和亞太地區進行了大規模多中心、前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照治療晚期HCC的臨床III期研究，兩組患者的病情不同，但取得基本一致的臨床結果，索拉非尼治療歐美和亞太地區晚期HCC患者的中位期分別延長44％和47％(治療風險比分別為0.68和0.69)，至疾病進展時間分別延長74％和73％(風險比分別為0.57和0.58)，嚴重不良反應的發生相似且大多安全耐受，從而以充分的循證醫學索拉非尼在不同人種、不同地域、不同肝病背景、不同病期、不同程度血管浸潤和遠處轉移的HCC患者中均能取得肯定的療效。目前正在進一步探索索拉非尼與其他抗腫瘤治療聯合應用，包括與其他靶向藥物聯合治療晚期肝癌、與肝動脈化療栓塞聯合治療中期肝癌及根治性治療(肝切除術或區域性消融術)後輔助治療預防復發等途徑。其他靶向藥物治療HCC的臨床研究，如埃羅替尼(Erlotinib，EGFR酪氨酸激酶)、舒尼替尼(Sunitinib，同時VEGFR和PDGFR雙靶點阻斷腫瘤血管生成，肝細胞癌增殖)、依維莫司(Everolimus，mTOR活性，阻斷Akt/mTOR訊號傳導通)、貝伐單抗(Bevacizumab，抗VEGF單抗)等的臨床II期研究取得初步療效。靶向治療有望為肝癌患者帶來新的希望。
五、肝癌臨床療效的評價
隨著腫瘤治療的進展，臨床研究的循證醫學日益受到重視，對肝癌臨床療效評價的觀念也產生了更新和改變。原發性肝癌的治療不僅需關注腫瘤本身，而且伴隨的肝病也嚴重影響患者的預後，干擾臨床療效的評價。靶向治療藥物的機制研究和臨床試驗對肝癌療效的評價提出了II期和III期對照研究中選擇首要終點和次要終點的問題。期是III期臨床研究評價的首要終點，而在II期臨床研究中則是次要終點。輔助治療研究的首要終點是至復發時間(TTR)。大多數情況下，這些藥物的主要作用基本上是細胞生長。因此，II期試驗所甄選的首要終點必須能在有臨床意義的時段內體現穩定疾病的效應。在II期試驗中將至疾病進展時間(TTP)作為首要終點納入，在III期試驗中則作為次要終點。在肝癌的II期和III期試驗和臨床評價中，客觀有效率是一個較次要的替代療效指標。
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