黃褐斑是發生於面部的一種色素沉著性面板病，皮損為淡褐色至深褐色的斑片，常對稱分佈於面部，無炎症及鱗屑，無明顯自覺症狀；女性多發（佔90％），主要發生在青春期後，病情可有季節性，常夏重冬輕，色斑緩慢、對稱發展，可持續多年，嚴重影響患者的生活質量。
因頑固和復發，本病治療困難。治療包括區域性脫色治療、化學換膚治療、IPL、鐳射治療、面板磨削術和中醫中藥治療。目前認為黃褐斑的一線藥為有效區域性用藥的組合（區域性脫色治療），主要為3聯合療法（HQ、維A酸和糖皮質激素）。本文就常見的區域性外用藥綜述如下。
1 氫醌（hydroquinone，HQ）
HQ雖然有副反應，但仍然是醫生選擇治療黃褐斑最常用的藥之一，尤其對錶皮型黃褐斑（佔70％），表皮型通常區域性治療療效好，而真皮型區域性治療效果差，後者可選化學換膚，有時也會用鐳射治療。
作用機制：HQ是酪氨酸酶的天然底物，與酪氨酸競爭結合酪氨酸酶，從而阻止酪氨酸氧化生成多巴，阻止黑色素的合成。
療效：Haddad等對30個黃褐斑患者進行隨機、雙盲、對照研究發現4％HQ可使黃褐斑改善76.9％[1]。Hurley等隨機、單盲、半邊臉對照研究4％HQ單獨外用和4％HQ與羥基乙酸換膚（頭2次就診時用20％，接著2次用30％）聯用治療黃褐斑，發現二者均有滿意療效，而且兩組在膚色變亮和黃褐斑評分均無明顯差異，從而得出結論：4％HQ單獨外用治療黃褐斑療效滿意。治療黃褐斑時，推薦色斑處每天2次規律用藥，如果用2個月色斑無改善就應停用，但部分患者色斑在用藥6個月才開始改善[2]。
安全性和可耐受性：最常見的反應是溫和的面板刺激和敏感，面板出現癢、灼熱、刺激和過敏性皮炎，據報道4％HQ出現面板不適的機率高於2％。長時間用高濃度HQ（≥5％）可引起褐黃病和膠樣粟丘疹[3]。Bentley-Phillips 和 Bayles歷時6年研究HQ的安全性，對840名志願者做了7000處斑貼試驗，發現在一定濃度範圍內用在護膚品中的HQ是可耐受的，3％HQ療效最好；有趣的是他們發現臨床觀察到的許多副作用是因為濫用、過量使用和同時用多種脫色劑[4]。
2 維A酸類
最初維A酸與HQ聯用以提高HQ的滲透性，但後來發現該類藥有減輕色素的作用。其作用機制為干擾色素轉運、驅散角朊細胞的色素顆粒，加速表皮更替從而使色素脫失 [5]。而且有證據表明它能抑制酪氨酸酶、多巴色素轉化因子和黑色素的誘導合成[6]。
療效：Griffiths等對比研究0.1％維A酸和其基質對黃褐斑的影響，外用維A酸40周後色斑改善68％，而基質組僅改善5％；且前者可使色斑處膚色提亮，而後者使其變暗。皮損活檢顯示在用維A酸後色素減少36％，而基質對照組色素增加50％[7]。Kimbrough-Green等隨機、對照研究30名有中、重度黃褐斑的患者，外用0.1％維A酸霜40周，對照組外用基質，40周後治療組MASI（Melasma Area and Severity Index，MASI，黃褐斑面積、嚴重性指數）分數減少32％，對照組減少10％；73％的患者黃褐斑改善，對照組46％改善；治療組無面板變差的表現，而對照組15％的患者面板變差；比色分析顯示治療組正常面板膚色提亮40％，對照組僅4％；組織活檢示治療組表皮色素減少8％，對照組增加55％。單用維A酸可改善黃褐斑，也可與HQ、膚輕鬆聯用治療黃褐斑[8]。
安全性和耐受性：最常見副反應為維A酸類藥物皮炎，包括灼熱、刺激、紅斑、脫屑和面板乾燥，因炎症可引起色素沉著，故應調整藥物濃度以防止面板炎症，尤其在深膚色患者。停止治療後大多數副反應可逆轉，但色素沉著或色素減退可能會持續數月[9]。Kimbrough-Green等報道67％的患者會出現面板反應，如紅斑、脫皮，基質對照組僅6.7％，副反應通常溫和，沒有患者因此停止治療，沒有人出現色素沉著。用維A酸的患者更易晒傷，面板對風、寒冷和乾燥刺激更敏感[8]。區域性用維A酸無誘發突變或致癌性，然而動物實驗發現有致畸性，尚無妊娠女性的充足對照研究，尚無12歲以下兒童安全性的資料[3]。
3 皮質類固醇激素
作用機制：黑色素細胞對前列腺素和白三烯等各種化學介質有反應，理論上皮質類固醇激素可抑制各種角朊細胞產生的前列腺素和白三烯從而影響黑色素細胞的功能[10]；也抑制黑色素細胞的代謝產物引起炎症，這是該類藥對色素沉著類疾病短期有效的機制。
療效：該類藥常與其他外用藥（如維A酸和HQ）聯用治療黃褐斑，單用很少見報道，僅有小樣本研究。Kanwar等給10個患者外用0.05％丙酸氯倍他鬆，2周後色素開始減輕，7名患者外用6-8周後色素減輕80％―90％，但色素變淡最多持續6月，有些患者僅持續2周[11]。
安全性和耐受性：外用皮質類固醇激素的患者會在面部中央出現持續性紅斑、膿皰和丘疹，即使停藥該藥皮疹仍出現，但會在1―3個月後消退。成年女性患者會出現口周皮炎，偶爾會引起變態反應性接觸性皮炎；也常見面板萎縮；Kanwar等報道外用0.05％丙酸氯倍他鬆4周後出現區域性面板萎縮和毛細血管擴張[11]。因為面板萎縮和其他的副作用，不推薦單用皮質激素治療黃褐斑。
4 聯合治療：HQ、維A酸和皮質激素
區域性外用藥聯用是表皮色素過多的有效治療，聯合治療不破壞黑色素細胞，有效抑制黑色素的形成。賴火龍等將0.1％迪維霜 和0.1％丁酸氫化可的鬆乳膏1:1混合外用，同時配合口服維生素C、E、逍遙丸，對照組僅口服藥治療，治療2周，治療組痊癒率、總有效率分別為29.5％和 91.8％, 對照組分別為 22.4％和 81％[12]。李宗華等外用0.05％ 維 A酸霜、2％HQ霜，口服維生素C、E,對照組僅口服維生素C、E, 連續治療12周治療組有效率84％，對照組64％[13]。維A酸可防止HQ氧化、促進表皮滲透性、允許黑色素清除和促進角朊細胞增殖。已有研究證實聯合治療比單用HQ更有效4*[14]。1975年Kligman的組方（5％HQ、0.1％維A酸和0.1％醋酸地塞米松）治療黃褐斑已廣泛用於全世界25*[15]。其中的激素可減少面板對脫色劑的敏感，也通過減少細胞代謝而抑制黑色素的合成。維A酸可抵消激素所致的面板萎縮。接著各種改良方法相繼被研究。較固定的3聯療法是4％HQ（QH）、0.05％維A酸（RA）和0.01％丙酸氯倍他鬆（FA），有大樣本對照研究HQ/RA/FA, HQ/RA, FA/RA, 和 FA/HQ治療黃褐斑，顯示：治療8周（56天）時各組色斑完全清除的患者分別為26.1％, 9.5％, 1.9％, 和3.1％；色斑範圍縮小的比例分別為77％, 46.8％, 27.3％, 和42.2％。常見副反應為紅斑、脫屑、灼熱和/或刺激，但均為輕微到中度，無面板萎縮出現[16]。美國學者用該3聯療法治療1260名中重度黃褐斑患者，發現4周時有75％的患者色斑完全清除，8周時99％的患者色斑完全清除；60％的患者出現副反應，主要是面板刺激，沒有患者出現面板萎縮，幾個患者出現毛細血管擴張[17]。Kligman 和Willis建議外用5％HQ、0.1％維A酸和0.1％醋酸地塞米松，每日2次，連用5―7周，治療黃褐斑有效；並且發現三者中缺少任一種將影響療效。降低濃度可減少刺激反應的發生，但也會降低療效[18]。歷經多年的臨床探索，聯合治療療效逐漸提高、副作用逐漸減低。Gano和Garcia用0.05％維A酸、0.1％丙酸氯倍他鬆和2％HQ治療黃褐斑10周，發現色素改善65％；副作用常見但輕微，即使在春季和初夏紫外線暴露增加時療效也是肯定的[19]。近年Taylor等隨機、雙盲、對照研究聯用3種藥（4％QH、0.05％RA和0.01％FA）和聯用2種藥（HQ+FA, RA+FA, RA+HQ）治療641例黃褐斑患者8周，研究結果顯示常見副反應是紅斑、脫屑、灼熱、乾燥和癢，3聯用藥患者均能很好耐受，僅1例患者出現面板萎縮，該患者用FA+HQ治療，未用RA[20]。有證據顯示RA聯合激素有助於防止區域性用激素所致的面板萎縮[21]，但區域性應用激素，尤其是在面部用時仍應謹慎。Torok等聯用4％HQ、0.05％維A酸和0.01％FA治療228例面部黃褐斑（173例完成治療），每天用2次，每月評估1次，達到滿意療效時停藥，如果黃褐斑加重則重複治療8周，在12個月的研究中有些患者重複幾個療程的治療。有57％的患者出現相關副反應，最常見的是治療部位脫屑和紅斑，約1/3的患者出現；副反應出現的機率隨療程的增加而增加，到6個月時穩定。沒有患者出現面板萎縮、變薄、酒渣鼻或色素減退，其他副反應有痤瘡、口周皮炎、色素沉著和毛細血管擴張[22]。
5 壬二酸（AZA）
作用機制：該藥有抗炎、抗細菌、抗角化作用，競爭性抑制酪氨酸酶，抗氧化從而減少氧化應激所致的組織炎症和黑色素合成[23]。
療效：Lowe等多中心、隨機、雙盲、對照研究20％壬二酸和其基質治療黃褐斑，24周時治療組55％的患者療效明顯，而基質對照組僅12.5％ [24]。Verallo-Rowell等用20％壬二酸和4％HQ治療155例黃褐斑患者24周，壬二酸治療組84.4％的患者完成治療，HQ治療組85.9％完成治療；20％壬二酸治療組色素強度減少2或3級的患者有57％，HQ治療組為37％；壬二酸治療組色斑範圍較HQ治療組減少的更多；總體而言，20％壬二酸療效優於4％HQ[25]。另有對照研究顯示20％壬二酸療效優於2％HQ和4％HQ。該藥僅能處方得到，每天用2次，持續用至少2-3個月[26]。
安全性和耐受性：1％-5％的患者外用20％壬二酸會出現癢、灼熱、刺激和麻刺感，其他的副反應如紅斑、乾燥、潮紅、脫屑、刺激、皮炎和接觸性皮炎出現機率小於1％，罕見哮喘、白癜風、小的色素減退斑、多毛、毛髮苔蘚[26]。Lowe等的研究發現在用藥4周時20％壬二酸比基質對照組有更多的灼熱和刺激感，但紅斑、脫屑、乾燥與對照組無差異[24]；Verallo-Rowell等用20％壬二酸治療77例黃褐斑患者，14.3％出現溫和、暫時、區域性的刺激，6.5％有明顯的刺激，僅2.6％的患者出現紅斑、脫屑[25]。Balina和 Graupe用20％壬二酸治療122例黃褐斑患者，18例出現區域性刺激（14.8％），且絕大多數刺激溫和而短暫[26]。
其他區域性用藥：曲酸、4-異氟烷丙基兒茶酚（4―IPC）、N-乙醯-4-硫-半胱胺基酚、阿達帕林、自於甘草根的黃酮類化合物，如光甘草素和異甘草素、2-磷酸-L-維生素C等均有報道有區域性脫色作用，但由於相關研究較少，且大多數為小樣本研究，故用於臨床還有待時日。
6 化學換膚治療
化學換膚的機理是移除黑色素，而不是抑制黑色素細胞或黑色素的合成。較淺膚色患者通常能耐受換膚，深膚色患者換膚可出現PIH（postinflammation hyperpigmentation，炎症後色素沉著） 和黃褐斑加重，因而應慎重選擇[27]。換膚的併發症隨換膚深度的增加而增加，表皮換膚副反應最輕，但仍有色素沉著的風險。常見副反有持續的換膚後紅斑、感染，但感染很少見[28]。已研究治療黃褐斑的換膚試劑有水楊酸[27]、三氯醋酸[29]、維A酸[30]、間苯二酚[31]和果酸[32-34]，但果酸最流行，這可能是因為果酸容易操作、一般較安全、幾乎不需要停止工作，很少出現瘢痕，罕見換膚後色素沉著或持續性紅斑[34]。其他換膚試劑的相關研究較少，且均為小樣本研究。
果酸換膚：果酸常以10％濃度存在於美白產品中，其高濃度（＞20％）可用作換膚劑。Lim and Tham對10個亞洲女性黃褐斑患者用進行為期26周的單盲、半臉對照研究，治療組在一側面部每3周進行1次化學換膚（20％-70％）+雙側每天外用2％HQ和10％果酸，對照組僅雙側面部外用2％HQ和10％果酸，治療結束時判斷療效，治療組療效優於對照組。每次換膚後有刺激和皮膚髮紅，1例患者在20％果酸換膚後有灼熱感並引起暫時性色素沉著，2個月後消退；無瘢痕和黃褐斑加重的情況[33]。Javaheri等研究換膚治療25例黃褐斑，第三次換膚結束後，91％的患者改善，其中表皮型較混合型療效好；1例患者治療後出現淡色素沉著斑，隨訪無其他患者有併發症[32]。Sarka等用果酸換膚治療40例印度中重度黃褐斑患者，治療組果酸換膚（3次換膚用30％果酸，3次換膚用40％果酸）+改良Kligman's HQ formula （MKF），對照組單用MKF，治療12周和21周時2組間療效無統計學差異，但治療組80％患者感覺極好，對照組60％患者感覺極好。2組副反應輕微，幾乎所有換膚患者均有輕微紅斑和表皮脫落；2名換膚者出現PIH，後來用0.05％二丙酸倍他米鬆後消退[35]。項蕾紅等用20％、35％、50％、70％的果酸對64例黃褐斑患者進行治療，結果顯示：表皮型黃褐斑有效率75.75％，混合型有效率40.00％，所有患者均能耐受70％的果酸[36]。
總結：
黃褐斑形成的機制尚未完全闡明，色素的形成過程複雜，包括酪氨酸酶活性、黑色素小體的結構及其在黑色素細胞中的形成和轉運。總之，作用於黑色素小體合成的多個階段的治療較僅作用於單一階段的治療療效好。
治療黃褐斑的一線藥為有效區域性用藥的組合，主要是改良的3聯療法（4％HQ、0.05％維A酸和0.01％丙酸氯倍他鬆）。當患者對這些成分過敏或者買不到這些藥物時，可考慮其他的2聯療法（2％HQ+10％GA等）或單一藥物（4％HQ，0.1％維A酸，或20％壬二酸）。這些方法配合外用防UVA 、UVB的防晒霜是治療表皮型黃褐斑最常用的。對上述治療無效的患者，可單用化學換膚或化學換膚聯合區域性用藥。IPL療效不錯，但必須聯合區域性試劑如HQ、維A酸和皮質類固醇激素，指導患者避光、規律使用防晒霜非常重要。極少用鐳射治療黃褐斑，如果選用，應考慮面板型別。疏肝解鬱，滋補肝腎，健脾養血，並始終貫穿活血化瘀的方法在黃褐斑的臨床治療中廣為應用。
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