一、救援治療定義
核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎過程中耐藥性的產生是影響抗病毒療效的重要原因，目前在中國上市的四種治療乙肝的核苷(酸)類似物均發現有耐藥性的問題，儘管其發生頻率和規律不盡相同。耐藥性的產生可引起患者HBV DNA反跳和ALT水平的上升，甚至導致更嚴重的後果。 比如代償期肝硬化患者一旦出現耐藥，可能會出現肝功能失代償直至死亡。
借鑑對HIV耐藥病人治療和管理的經驗，國內外學者均將HBV耐藥後的處理稱為救援治療(Rescure Treatment; Salvage Therapy)。對救援治療目前缺乏規範的定義，且定義的內涵也在不斷演變, 通常是指通過尋求一種新的治療方法來處理耐藥患者，以挽救耐藥後可能導致的嚴重臨床後果。
二、救援治療的藥物選擇原則
由於不同核苷(酸)類似物的耐藥通路不盡相同，部分藥物間存在交叉耐藥問題，因此需要合理選擇救援治療的藥物。 藥物選擇的原則是儘量不選擇具有交叉或部分交叉耐藥的藥物。根據已有的研究報告，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋均屬於核苷酸類藥物，三者之間存在一定程度的交叉耐藥;而阿德福韋屬於核苷類似物，一般認為與前述三種藥物間不存在交叉耐藥。目前綜合國外有關慢性乙型肝炎治療指南推薦的耐藥救援治療藥物選擇如下：
HBV耐藥後的救援治療策略
不同指南
拉米夫定耐藥
阿德福韋耐藥
恩替卡韋耐藥
替比夫定耐藥
2007年美國肝病學會指南
l 加用阿德福韋或替諾福韋
l 改用恩曲他濱+替諾福韋
l 改用恩替卡韋(但需要注意隨後發生恩替卡韋耐藥和多重耐藥問題)
l 加用拉米夫定
l 改用恩曲他濱+替諾福韋
l 加用或改用恩替卡韋(如果過去沒有拉米夫定耐藥)
加用或改用阿德福韋或替諾福韋
l 加用阿德福韋或替諾福韋
l 改用恩曲他濱+替諾福韋
l 改用恩替卡韋(但需要注意隨後發生恩替卡韋耐藥和多重耐藥問題)
2008年亞太地區肝病學會指南
l 加用阿德福韋(首選)
l 改用恩替卡韋1mg/日
加用或改用恩替卡韋、替比夫定或拉米夫定
l 加用阿德福韋(首選)
l 改用alpha干擾素
2009年歐洲肝病學會指南
l 加用替諾福韋
l 如果沒有替諾福韋，可考慮加用阿德福韋
l 如果為N236T變異，改用替諾福韋，並加用恩替卡韋或拉米夫定或替比夫定，或改用替諾福韋+恩曲他濱
l 如果為A181T/V變異，改用替諾福韋，並加用恩替卡韋或改用替諾福韋+恩曲他濱
l 加用替諾福韋
l 加用替諾福韋
l 如果沒有替諾福韋，可考慮加用阿德福韋
三、不同救援治療方案的比較
拉米夫定耐藥的救援治療1：阿德福韋VS拉米夫定聯合阿德福韋
2004年前後的研究發現，拉米夫定耐藥後改單用阿德福韋治療與聯合應用拉米夫定和阿德福韋的抗病毒作用一年內無明顯差別，但2005年以後更多的研究發現單用阿德福韋治療過程中阿德福韋的耐藥發生率明顯升高，顯著高於阿德福韋在核苷初治患者中的耐藥發生率。隨機對照的研究證實了聯合治療能降低阿德福韋耐藥的發生。42例HBeAg陰性出現YMDD變異同時伴隨有臨床和病毒學突破的慢性乙肝病人，隨機分為2組，一組單用阿德福韋治療，另一組聯合拉米夫定和阿德福韋治療。
治療開始後12個月，兩組病人的HBVDNA和ALT指標方面無明顯差別。但阿德福韋治療組有21％發生阿德福韋基因型耐藥，而聯合治療組未發現有阿德福韋耐藥。最近Lampertico P等研究了145例拉米夫定耐藥HBeAg陰性病人，全部採取阿德福韋聯合拉米夫定治療，所有病人未出現病毒學和臨床突破，阿德福韋耐藥的累積發生率在治療1，2，3，4年時分別為1％，2％，4％，4％[8] 。因此目前國際和國內的治療指南均建議採用聯合治療的方法來處理拉米夫定耐藥病人。
但長期較大系列研究病例主要是HBeAg陰性病人，相對病毒水平較低，主要來源於基因型D型流行率高的地中海地區, 到目前為止，沒有針對HBeAg陽性病人設計的較大樣本的治療研究。
拉米夫定耐藥的救援治療2：恩替卡韋
恩替卡韋對拉米夫定耐藥毒株的抗病毒作用效果要明顯降低(與HBV野毒株相比)，而且YMDD變異的存在會降低恩替卡韋的耐藥基因屏障。臨床研究顯示，儘管用恩替卡韋1mg/天的劑量來治療拉米夫定耐藥，48周的治療僅僅只有19％的患者HBV DNA水平低於檢測線，而核苷初治的患者該比例達到67％。而且恩替卡韋治療拉米夫定耐藥患者中，治療5年出現恩替卡韋耐藥的比例達到50％，核苷初治患者該比例為1％。因此，目前恩替卡韋單藥治療不作為治療拉米夫定耐藥病人的優先選擇方案。
拉米夫定耐藥的救援治療3：替諾福韋
已有臨床研究證實替諾福韋可有效治療拉米夫定耐藥，在300mg/天治療劑量下，替諾福韋的抗病毒作用要明顯強於阿德福韋10mg/天的治療。來自德國的研究對比了阿德福韋和替諾福韋在拉米夫定耐藥患者中的療效[9] 。53例拉米夫定基因型耐藥且HBV DNA>106 copies/mL的患者中35例接受替諾福韋治療72至 130周，另外18例接受阿德福韋治療60至80周，治療48周時，阿德福韋組有44％的患者HBV DNA<105 copies/mL，而替諾福韋組該比例達到100％ (P = .001)。兩組患者均未發生嚴重副反應，未發現替諾福韋基因型耐藥(直至130周治療)。
基於現有的資料和我國目前所上市的抗病毒藥物，治療拉米夫定耐藥的最佳方案為拉米夫定+阿德福韋，不主張單用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥。有關恩替卡韋聯合阿德福韋治療拉米夫定耐藥的研究正在進行。
拉米夫定耐藥的救援治療4：長效干擾素
我們通過隨機對照臨床研究比較派羅欣和阿德福韋在中國HBeAg陽性拉米夫定耐藥患者中的療效及安全性，發現派羅欣較阿德福韋可更明顯降低HBeAg陽性拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的HBsAg水平。研究包括了經過檢查證實存在YMDD變異的235例HBeAg陽性慢性乙肝患者按2:1的比例隨機分配到兩組：派羅欣組患者(135例)接受派羅欣180 µg/周治療48周，停藥後繼續隨訪24周;阿德福韋組患者(80例)接受阿德福韋10mg/日治療72周，所有患者在研究開始的前12周同時接受拉米夫定100mg/日治療。
48週中期分析結果顯示派羅欣治療組出現HBeAg消失(14.2％ vs 5％)和血清學轉換(9％ vs 2.5％， P=0.033)的患者比例較高。派羅欣治療組HBsAg下降幅度更大，派羅欣治療組有4％的患者在48周時達到HBsAg轉陰，而阿德福韋組沒有發生HBsAg轉陰。更重要的是，派羅欣治療取得HBeAg血清學轉換的患者中，48周時實現HBsAg轉陰的患者比例達到43％(詳見本次會議大會發言)。本研究研究資料庫已經鎖定, 最終的研究結果分析進行中。
目前對於拉米夫定耐藥後的救援治療研究較多，對阿德福韋、替比夫定和恩替卡韋、替諾福韋耐藥的臨床研究資料較少，特別是缺少不同治療方案間的比較。
四、救援治療的時間
為了比較在不同時間點實施救援治療對病情控制的影響，Lampertico等開展了一項對比研究，A組包括46例HBeAg陰性慢性乙肝病人在出現臨床耐藥(HBV DNA>106 copies/ml，ALT水平升高)後才給予阿德福韋聯合拉米夫定抗病毒治療，而B組的28例HBeAg陰性慢性乙肝病人則在出現基因型耐藥時(HBV DNA介於103 copies/ml至106 copies/ml之間，ALT正常)即給予阿德福韋聯合拉米夫定抗病毒治療。結果發現治療24個月，B組患者HBV DNA全部位於檢測線以下，而A組中只有78％患者HBV DNA降到檢測線以下。B組患者改換治療後ALT全部一直保持正常，而治療24個月時A組患者中分別只有93％患者ALT正常[10] 。因此拉米夫定治療過程中定期臨控HBV DNA水平以及早發現基因型耐藥十分重要。一旦發現HBV DNA水平的上升，立即進行基因型耐藥檢測，並及時更換治療方案，這樣可達到理想控制病情的目的。
五、目前救援治療的侷限性
1、救援治療的治療效果：救援治療只是事後補救，即出現耐藥後選擇治療方案控制病情的發展。通常來說，救援治療的效果要低於該藥物在初治病人中的療效，典型的例子是恩替卡韋，恩替卡韋在初治病人中的療效要明顯好於恩替卡韋在拉米夫定耐藥病人中的效果。
2、救援治療的耐藥：救援治療並不能解決先前已存在的耐藥問題，可能也無法完全消除已出現的耐藥毒株，即使耐藥毒株由優勢毒株轉變為弱勢毒株，再次用藥後耐藥毒株將很快重新變為優勢毒株。而且隨著救援治療時間的延長，將會逐漸產生針對救援治療藥物的耐藥，這樣可能會引發多重耐藥的可能。
3、聯合用藥時間問題：目前救援治療方案中多數推薦聯合用藥，到底是需要長期聯合用藥還是聯合一段時間後可停用其中一種，目前仍未有這方面的研究報告。長期聯合用藥的安全性問題還需要長時間、大樣本的臨床研究才能完全闡明。此外長期聯合用藥的費用將大為增加。
4、救援治療停藥問題：目前的救援治療研究少有涉及救援治療的停藥問題，到底這類患者是需要長期接受救援治療還是在達到一定的治療標準後可考慮停藥， 目前還少有臨床研究探討這方面的問題。
5、免疫調節劑在救援治療中的作用未引起重視：由於國際上少有關於免疫調節劑在救援治療中的臨床報告，因此三大國際肝病學會指南均未推薦使用免疫調節劑作為耐藥的救援治療。事實上通過我們前期的臨床研究發現，免疫調節劑特別是干擾素作為耐藥後的救援治療也應有一席之地。尤其是干擾素的療程相對固定，不需要長期用藥，特別是部分患者可實現清楚耐藥的毒株，HBeAg血清學轉換甚至HBsAg消失，這是核苷類藥物較難以達到的的治療終點。
6、循證醫學級別不高：總體而言，目前研究救援治療的大多數資料並非來自嚴格設計的雙盲對照臨床研究，部分藥物缺少體內大樣本研究(替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、阿德福韋)。有關拉米夫定耐藥的救援治療也多來自於HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，對於HBeAg陽性患者這些救援治療方案的長期療效如何還需要更多的循證醫學證據。
六、未來救援治療方案設計
未來應該多設計前瞻性多中心臨床研究來比較不同救援方案對耐藥病人的療效及安全性，比如由南方醫院侯金林教授牽頭組織的國內和香港參加的多中心隨機對照臨床研究，比較長效干擾素和阿德福韋在HBeAg拉米夫定耐藥病人中的療效及安全性，該研究已經結束，在此次會議上將介紹部分中期研究結果。
歐美國家正在開展替諾福韋、拉米夫定+替諾福韋和恩替卡韋+替諾福韋三種方案在拉米夫定耐藥病人中心療效及安全性。也在計劃進行多中心臨床研究將比較阿德福韋+恩替卡韋、阿德福韋+拉米夫定和恩替卡韋三種治療方案在拉米夫定耐藥病人中的療效及安全性。
隨著阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋用藥時間的延長，耐藥問題將逐漸顯現出來，類似於拉米夫定耐藥研究的經驗，將來還需要對這些藥物耐藥的救援治療開展更多的臨床研究。
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