胃癌是全世界第4大常見癌症及第2大癌症致死原因，我國男性及女性胃癌死亡率均高於世界平均水平。2010年中國衛生統計年鑑顯示，2005年胃癌死亡率佔我國惡性腫瘤死亡率的第3位。隨著腫瘤生長、增殖等分子機制的明確和分子靶向藥物研究的迅速發展，尋找可預測腫瘤治療效果及患者預後等的分子標誌物日趨重要。
一項國際多中心、隨機對照、Ⅲ期臨床研究，即ToGA研究結果顯示，化療聯合曲妥珠單抗治療可顯著延長進展期胃癌患者生存期，基於這一結果，2010年歐洲藥品管理局（EMA）及美國食品藥品監督管理局（FDA）先後批准化療聯合使用曲妥珠單抗治療人表皮生長因子受體2（HER2）陽性胃及胃食管交界處癌（以下簡稱胃癌）患者，我國衛生和計劃生育委員會（以下簡稱衛生計生委）釋出的《胃癌診療規範（2011年版）》規定，對HER2陽性的晚期胃癌患者，可考慮在化療基礎上，聯合使用分子靶向治療藥物曲妥珠單抗。由此可見，組織標本的病理檢測報告還應提供HER2檢測結果，檢測準確性是胃癌HER2靶向治療患者篩選和療效預測的前提。
1、胃癌和乳腺癌中HER2檢測方法的比較
胃癌中HER2檢測的標本製作過程、染色方法及檢測試劑和乳腺癌是相同的，判斷方法也大致和乳腺癌使用的標準相同，但需要注意以下幾點。
第一，乳腺癌HER2表達是依據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會（ASCO/CAP）指南規定的標準進行判讀，而胃癌則是依據該指南之前的乳腺癌判讀標準（FDA標準）進行判斷，採用10％的截斷值。
第二，胃癌和乳腺癌HER2表達模式不同，乳腺癌中過度表達的Her-2蛋白定位於完整的細胞膜，而胃癌中，主要在癌細胞側面膜或底側膜（即U型）表達，腔面膜可不表達。
第三，由於胃癌的腫瘤異質性較乳腺癌更常見，胃癌的內鏡活檢標本的判讀標準取消了細胞陽性百分比的截斷值，只是手術標本採用10％的截斷值標準，而乳腺癌穿刺活檢標本的判斷標準與手術標本相同。
第四，胃癌主張首先使用免疫組織化學染色（IHC）方法進行檢測，而乳腺癌沒有強調IHC或熒光原位雜交方法（FISH或雙色銀增強原位雜交，DSISH）哪種先行，因此，需要建立符合胃癌特性的HER2檢測流程和判讀標準。
2、HER2檢測流程
作為篩選HER2分子靶向治療適應證的初次檢測，建議首先使用IHC方法，這是因為胃癌本身的異質性及腫瘤內HER2表達的異質性都很強，IHC較FISH（或DSISH）更易掌握腫瘤總體情況。當判斷結果為2＋時，須FISH（或DSISH）重新檢測。將判斷為3＋或2＋/FISH（或DSISH）陽性[HER2/17號染色體拷貝數（CEP17）≥2.0]的病例作為曲妥珠單抗治療物件
3、HER2檢測樣本的製備和選擇
檢測標本可選用腫瘤原發灶或轉移灶的手術切除及活檢標本，內鏡取活檢標本時應避開潰瘍底等肉芽組織和壞死組織，分別在腫瘤的不同處鉗取較通常情況稍微多的組織（如果可能取6~8塊），在可能的情況下用放大內鏡觀察，判斷乳頭狀癌或高中分化管狀腺癌，以便有的放矢地取活檢。
對於難以得到新生癌組織的複發性胃癌，可檢測既往手術或活檢時的原發灶組織蠟塊，不宜使用儲存6周以上的未染色切片；由具有認證資質的病理科醫生通過既往HE染色結果篩選癌組織，尤其是高-中分化腺癌的組織蠟塊，並與癌周組織同時切片待用。
IHC及FISH（或DSISH）的最適組織厚度均為3~4μm，儘可能選擇IHC染色陽性部分進行檢測；由於組織固定條件不同，未必所有標本都適合做FISH（或DSISH）檢測。
手術切除標本離體後應在20~30分鐘內進行切開、固定，活檢組織應立即固定，固定液宜選用10％中性福爾馬林，體積應為組織體積的10倍，不宜用微波快速固定組織。
手術切除標本固定時間以6~48小時為宜，而活檢標本根據樣本大小而定（固定液浸透效力為1mm/hr）；應注意固定充分和脫水徹底，石蠟熔點≤60°C，避免長時間置於融化石蠟中。
4、HER2檢測結果的判讀
IHC判讀標準陽性結果判斷根據細胞膜U型著色及染色強度進行，判斷手術標本選用10％截斷值（著色腫瘤細胞＞10％為陽性）；內鏡活檢標本判斷不用設定細胞陽性比例截斷值，確認5個以上成簇的陽性癌細胞即可判斷HER2陽性。
染色強度的評價常具有主觀性，羅斯考夫（Rüschoff）等建議在不同顯微鏡放大倍數下評價細胞膜著色強度。低倍鏡（×2.5或×5）下膜染色清晰可見，為3＋；中倍鏡（×10或×20）下膜染色較明顯，為2＋；高倍鏡（×40）下膜染色隱約可見，為1＋；細胞核著色的細胞不做評價，或建議FISH（或DSISH）檢測。
FISH或DSISH判讀標準對臨界病例或“疑難”病例，應行FISH或DSISH驗證，因DSISH與FISH方法相比，具有符合率高、成本低、標本可長期儲存、明場下可觀察形態、可自動化染色等特點，目前被國內外許多檢測機構採用。2011年中華醫學會《胃癌HER2檢測指南》中推薦使用IHC結合FISH或DSISH檢測。
判讀方法及標準為計數至少20個腫瘤細胞核中HER2基因拷貝數與CEP17的比值。
結果判斷標準為：
①HER2訊號總數與CEP17訊號總數比值≥2.2，為HER2基因擴增；
②兩訊號比值＜1.8，為無基因擴增；
③比值介於1.8~2.2之間要再計數20個細胞核中訊號或更換分析人員重新計數。
如果計數40個癌細胞，比值＞2.0判讀為陽性，比值＜2.0則為陰性。在檢測報告中應註明兩訊號的平均值，如果每個腫瘤細胞CEP17訊號≥3，則定義為17號染色體多倍體，也應註明。
5、HER2檢測的質量控制
在此，我們建議由經培訓並獲資格認證的病理醫生分析胃癌HER2檢測結果，所有檢測實驗室須採用經認證的流程進行管理，除內部質控計劃外，還應積極參與外部質控來驗證檢測能力。胃癌HER2檢測的外部質控由英國外部質量評估中心、北歐國家免疫組織化學質量控制和我國衛生計生委病理質控評價中心等進行。
隨著胃癌分子生物學研究的不斷進展，靶向治療已成為胃癌個體化治療的重點，規範化的診斷可以幫助胃癌患者及早地確診疾病，開展個體化治療；美國國立綜合癌症網路（NCCN）中國版《胃癌臨床實踐指南2011年第1版》已明確規定，對於擬採用曲妥珠單抗進行治療的胃癌患者，需要進行IHC和（或）FISH（或其他原位雜交方法）檢測HER2表達狀況，胃癌HER2檢測的規範化和標準化有助於提高胃癌個體化治療的效率。
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