科室: 過敏反應科 住院醫師 曾小麗

  2011年是特異性免疫治療100週年,JACI為此在今年首期發表系列文章全面介紹相關現狀及進展,100年前英國醫生Leonard Noon和 John Freeman 曾在《柳葉刀》上發表治療對花粉過敏導致的AR文章,標誌過敏性疾病的AIT的開始。然而,在過去100年關於過敏原免疫療法和它在過敏性鼻炎的效用上仍存在一些錯誤概念或錯誤觀點。

  由於在該領域的試驗缺乏標準化的臨床研究方法,直到19世紀50年代,錯誤的觀點一直存在。Leonard Noon和 John Freeman 運用了臨床研究的科學方法,被認為是過敏原免疫治療的開拓者。他們的報道讓更多青年醫生在當前醫療狀況下努力尋找綜合療法。誠然,AIT臨床療效也是多樣的。AIT包括對特殊的、半純化的過敏原提取物的常規管理,以減少病人對自然暴露的過敏原的過敏反應。

  目前AIT作用機制的分子細胞學說研究頗多,誘導調節性T細胞生成以改變外周T細胞耐受性是關鍵步驟,改變免疫應答,可以促使以Th2細胞活化為主的反應模式向Th1細胞模式轉變。從歷史觀點說,每個月1次或2次皮下注射過敏原提取物進行過敏原免疫治療是首選治療方案。然而,皮下免疫治療有較低的全身風險和潛在的過敏反應,為了保證安全和療效,其他給藥途徑(特別是對舌下免疫療法的重視)正在被研究。

  然而,100年的臨床試驗,對選定過敏原提取物和用藥途徑的最優方案很難達成共識(根據用藥頻率、每次過敏原劑量、治療時間、累計劑量)。因此,此文簡要綜述一些持久的錯誤觀點,引證一些充分的醫學和科學證據,消除這些錯誤觀點。

  錯誤觀點1:過敏性鼻炎是一個不重要的疾病。

  實際上,AR是診斷不足、治療不足,他的症狀比很多醫生甚至病人想象的更復雜,在歐洲大範圍的研究,據報道稱2/3AR患者至少有一種症狀嚴重影響睡眠質量和日常生活、學習、記憶力、適應社會、生活綜合素質、低質量睡眠等是一個麻煩問題。

  法國一項研究表明,44%AR病人被報道感覺疲憊,傾向於憂鬱焦慮。在另一份歐洲範圍研究,1/3病人易於急躁,12%的患者患有持續或間歇抑鬱症。研究也強調疾病的嚴重程度與合併症的關聯(包括致命性的哮喘)。被調查的1/3AR患者被診斷合併哮喘,3/4患者哮喘患者都合併中重度的AR。

  我們承認國家社會保障系統不承擔AR的一切費用。當面對全球金融危機、更罕見更嚴重的疾病(比如癌症和神經退行性疾病)等挑戰,和他們相比AR是微不足道的。然而,忽視AR的最直接後果是人們的治療、健康和功能未達標準。在丹麥一項研究,83%中重度鼻炎患者治療不充分(也就是,他們只接受抗組胺藥治療甚至根本未治療)。

  錯誤觀點2:AIT用於所有的AR患者。

  國際指南和ARIA一致共識(AR和哮喘診治相關指南)很清楚的指出AIT是二線用藥,當藥物治療無效或不能耐受時或病人拒絕藥物治療或藥物不良副作用。指南指出:AIT尤其適宜中重度AR患者,他們對對症治療無效、不接受或者不願使用藥物治療。

  這有一個好的證據表明AIT適合於有臨床症狀的患者。比如,因果分析,在接受花粉舌下免疫治療的AR群體患者發現:和空白安慰劑對照研究相比,輕、中、重疾病活動程度的患者獲得臨床療效的評分分別是15%、26%、37%(症狀療效評分基於安慰劑對照組)。

  在相似的兒童試驗,分為輕、中、重度疾病,和安慰劑對照組比較,不同療效分別是10%,33%、34%,因此,初始症狀的積分越大治療療效越好。使用不同的方法,Durhum 等人得出同樣結論,症狀越重,花粉舌下免疫治療效果越好。

  錯誤觀點3:舌下免疫治療過敏性鼻炎不是特別有效。

  大量的meta-分析(例如12)、系統評價、高質量的臨床試驗、隨機雙盲安慰劑對照試驗發現舌下免疫治療(SLIT)對花粉症的療效很好。很難相信為什麼錯誤觀點能存在。在19世紀80年代之前出版的研究(較小研究人群和非最佳的實驗設計)有矛盾的結果,可能是產生揮之不去的懷疑的原因。

  關於對SLIT療效懷疑,是因為很少人知道 AIT的作用機制。過敏原免疫療法在治療花粉症的療效是毋庸置疑的,關於AIT的怎樣起效的知識很充分的。我們堅信餘下的關於AIT在治療其他過敏原引起的AR的療效的問題,通過有效的臨床試驗會及時的得到解決。

  錯誤觀點4:AIT沒有短期的臨床療效。

  事實上推薦AIT治療需持續幾年,導致了認為這個治療方法需要幾年後才起療效這個錯誤觀點。Noon和Freeman 在病人治療幾周到8個月後就記錄到臨床療效。絕大部分近期大規模的試驗涉及到花粉季節前2到4個月的前期治療取得了巨大的臨床療效。

  在DBPC(隨機雙盲空白對照)試驗服用禾草花粉片劑在花粉季節暴露,分別在開始治療,一週,一個月,兩個月,4個月後和安慰劑對照組在臨床療效評分上的區別,顯示1月後療效是明顯的。因此,SLIT在服藥後幾周就開始有臨床療效。

  錯誤觀點5:AIT療法療效在停藥後不會持續。

  這個錯誤觀點和以往的認為SIT既無短期也無長期療效的觀點不同。AIT明顯的不同於對症用藥,因為它當後續治療停止後能產生持久的臨床療效。例如,一項涉及257例花粉症受試者的研究(他們分別每日舌下含服花粉提取液治療和空白對照)發現臨床改善和相關的免疫學變化持續至少兩年。

  另外AIT治療從一個時期到另一個時期療效增加,在治療停止一年後,患者的症狀和用藥分數顯示出相似的、持續的減低(分別平均降低26%和29%)。近期的大規模的臨床試驗論證後期療效觀察和之前三個階段治療相關,要達到後期治療療效就要求持續治療,而且(至少對於現代的過敏原製劑)單一階段治療和一年的治療是無效的。

  正如其他長期養生一樣,因此,AIT也要求病人良好的依從性以達到有效。此外,過敏原不同於花粉提取物,仍然需要被研究。不過,AIT是一個疾病調節治療方式,以後不需要抗組胺及激素藥物。

  錯誤觀點6:AIT不適用於多重過敏的病人。

  這個錯誤觀點比說“抗組胺藥不適用於多重過敏患者”顯得稍微不那麼明智的。在大量的充分的臨床試驗上,AIT對多重過敏的患者已被證明有效。對少數病人很難取得這麼有效的總體治療效果通過高功效。當然,因果分析法證實,在兩個大型試驗裡致敏狀態不是安慰劑對照療效顯著的協變數。

  錯誤觀點7:SLIT的家庭自我管理是不安全的。

  很明顯吸入性過敏原的舌下製劑有很明顯的安全性,也許是治療過敏性疾病的最好的治療途徑。近期11分案例報告的綜述發現SLIT的全身性過敏反應(非致命的)是不符合標準常規操作引起。事實上,這涉及到非標準提取物、快速攝取、藥物過量及病人由於前期SCIT治療出現嚴重不良反應而倉促停藥。

  作者統計了2000年到2010年之間10億單位的SLTI用藥量被普遍服用(也就是,100萬分之一SLIT治療患者全身過敏反應或多年治療後每56000分之一患者。)這個可靠的安全性可能是由於區域性迅速發生抗原捕獲, 在舌下組織少量抗原遞呈細胞和肥大細胞。然而,所有醫生實施SIT治療 (當然,所有患者接受)都應該知道的速髮型過敏反應的風險,並知道如何及時識別和治療(或尋求治療)。

  錯誤觀點8:過敏性疾病是伴隨病人終生的。

  可靠的流行病學證據表明過敏性呼吸道疾病隨著年齡變化而改變,孩子們在生命的最初幾年甚至幾個月發展成和/或顯示出特異性。總體說來,“過敏程序”意味著許多AR患者將發展成過敏性哮喘(AA)(反之亦然)。當然,一些病人出生即合併多種過敏性疾病(基本上在青春期)。

  在AA和AR的自然病程進展的在哪一年引進改變疾病的治療,如引入治療遺傳過敏性疾病的AIT。現在治療指南,為了安全性和依從性起見AIT治療適合5歲以上兒童。然而,早期關於過敏性疾病的觀點,我們認為5歲以下的行AIT臨床試驗在理論上是正當的。有需求發展過敏症防範策略(目前,最好的的是母乳餵養)和測試新的、適合兒童的最小劑量(例如過敏原補丁),有可能促進花粉症AIT用於食物過敏的有力證據。

  總結:

  過敏性鼻炎是一種特異性的、診斷不足、治療不足,慢性過敏性呼吸道疾病。如果醫生忽視症狀的嚴重性,AR仍然會發病和生活質量極低。Noon和Freeman的在1911年的開創性論文促使在20世紀上半年熱情但經驗主義的,有時不道德的過敏原免疫治療研究領域的臨床實踐。結果AR過敏原免疫療法一直遭受持久的“錯誤信念”由貧窮的方法導致。

  儘管,成為被推薦的治療指南,AIT不被醫生接受。然而,在DBPC試驗、meta-分析、系統綜述、高品質的臨床試驗使AIT的錯誤觀點消除,SIT是唯一一種對過敏性調節免疫力的治療方法。適當篩選病人,現代在治療常見的變應原引起的AR,毋庸置疑AIT是安全和有效的。

注:此資訊源于網路收集,如有健康問題請及時咨詢專業醫生。


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